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摘要

心律失常，尤其是房颤(AF)是最常见的持续性心律失常，是世界范围内发病和死亡的主要原因之一，其病因可归因于遗传、生活方式等多种因素的病理应激。对于长QT综合征(LQTS)、Brugada综合征、Timothy综合征、“尖扭转”表型和心脏性猝死等病理，遗传性病因被公认。然而，即使是有遗传基础的心律失常综合征，表型表达的预测也不是简单的，因为疾病表现的严重程度在具有相同突变[3]的家族成员中也存在极大的变异性。事实上，心律失常表型具有“复杂表型”的特征，这可能反映了发生在心脏细胞中的复杂和相互关联的事件，从动作电位激活到兴奋收缩耦合事件的调节。由于这些原因，心律失常仍然是现代药物治疗的一大挑战，理解DNA变异和其他伴随因素如何影响疾病是非常重要的。在这个全景图中，微小rna (miRNAs)， 22-25个核苷酸的小分子负调控基因表达[4]可能代表一个有趣的研究领域。尽管它们不再是一个新发现，但人们对它们在心脏病理中的功能以及它们作为治疗性分子药物的可能用途的兴趣仍在继续研究中，这也得益于它们在当代调节更多基因和整个通路的独特能力。在此基础上，一些临床试验已经开始使用基于miRNA和sirna的疗法[5]。即使我们还远不能创造一种基于mirna的心律失常治疗方法，但不同的证据表明，在心脏疾病方面也有可能实现这一目标，美国公司开发的两种分子药物MGN-9103[6]和MGN-1374[7]分别用于治疗心力衰竭和心肌梗死。

更深入地了解mirna在心律失常发展中所起的作用是将这些小分子用作新药或药物靶点的关键前提。虽然在文献中有广泛的描述涉及心脏生理的mirna靶向基因，但很少有论文描述mirna在心律失常发生中的致病作用。本文主要综述了与心律失常密切相关的miRNA基因和主要的动物模型，从而能够破译miRNA在心律失常心脏病理中的功能作用。

全基因组分析和miRNAs

全基因组方法的出现使人们能够发现遗传位点与病理状态之间的联系，并代表了寻找遗传危险因素特征的经典遗传分析。近年来，人们关注的重点是位于[3]基因编码序列(CDS)的突变。全基因组分析揭示了染色体4q25上的两个序列变异和AF之间的强烈关联。这两个变异都与PITX2基因[8]非常接近，这一观察发现PITX2直接调控miR-17-92和miR106b-25簇[9]，并依次参与心律失常的这些miRNA簇。

除了“间接”方法鉴定在心律失常中起作用的miRNA外，专注于发现人类miRNA序列变异的研究数量相当有限。在Hedley等人的分析中。我们检测了LQT先证物中miR-1和miR-133a编码基因的DNA序列变化，但结果显示，在[10]队列中，这些miRNA变异与LQTS不相关。相反，对2600个个体dna的测序可以在mir-499中发现一个自然发生的突变。小鼠心脏中野生型和突变型miR-499的过表达表明，miR-499 c17突变的存在改变了miR-499靶标的心肌蛋白水平，导致心力衰竭[11]后心脏重构不那么严重。

测序基因的调控区域，而不仅仅是CDS，在miRNA研究中应该是特别重要的。事实上，功能性microRNAs通常在3 ' -UTR中通过RNA-RNA碱基配对与mRNA靶标结合。规范识别通常需要miRNA 5'端约6-8个核苷酸片段(称为“种子”[4,12,13])与靶3 ' -UTR中相应的互补序列(称为“种子匹配”)完美匹配。

因此，心律失常病理相关基因CDS外的miRNA种子匹配突变，可能是遗传病因不明的心律失常病例的致病原因。文献描述了几个与心脏病相关的关键基因3 ' -UTR多态性的例子，证实了这一假设[14-19]。然而，如前所述，这些分析主要是关联研究，并没有调查这些变量的功能意义。Hoffman等人对AF患者SHOX2的分析是有深刻见解的。作者特别指出，携带3'UTR变异c.*28T> c的患者的PR间隔显著延长。从机制上讲，该变体为hsa-miR-92b-5p创建了一个新的功能结合位点，这可能会降低SHOX2的表达，从而促进致心律失常前重构，导致AF[20]。

MiRNA的有效性基于热力学力和对目标的亲和力，这是几种预测RNA-RNA识别算法中使用的参数。这种亲和性的改变会影响基因表达的平衡和每个miRNA在调节共享mRNA靶标中的贡献，或者影响miRNA在通信大网中与竞争对手相互作用的可能性[21,22]。功能性miRNA的数量来自竞争靶标之间的平衡，最终结果是RNA丰度和冗余现象与姑息作用的结合。在这个非常复杂的情况下，长链非编码RNA [lncRNA]作为心律失常疾病的新参与者出现，因为它们可以表现为miRNA海绵。通过观察lncRNA在AF患者[23]中不同的表达谱，可以证明它们可能的作用。一个例子是lncRNA Kcna2反义RNA[24]，其在充血性心力衰竭[CHF]大鼠中的表达增加，最近已被证明通过沉默Kcna2导致室性心律失常。在心律失常病理中，mirna和lncRNA之间直接关系的另一个有趣案例是lncRNA tcon_00075467，它通过海绵miR-328调节心房电重构，miR-328调节下游CACNA1C蛋白[25]。此外，Zhu等人发现LncRNA MALAT1在心律失常模型大鼠[26]心肌细胞中上调，存在复杂的分子机制。这表明MALAT1可能作为miR - 200c的内源性竞争RNA，其靶向高迁移率基盒1 (HMGB1)蛋白，这是一种高度保守的核蛋白，可作为染色质结合因子。HMGB的上调导致miR‐200的下调可能介导了瞬时外向钾电流[26]的下调。

mirna与转录因子之间的相互作用

由于miRNAs和转录因子(tf)是反式作用因子，与顺式调控元件相互作用，它们潜在地生成复杂的组合代码。观察结果清楚地表明，具有许多TF结合位点的基因比具有很少TF结合位点的基因[27]更有可能被mirna控制。新出现的证据表明，miRNA/TF在许多生物学过程和心律失常中起着至关重要的相互作用。PITX2, TBX5和心肌是主要参与心脏形态发生的tf，特别是对AF[28]的研究。经典的分析，基于芯片方法和体外实验，以确定miRNA/mRNA的功能相互作用，揭示了miR-21, miR-10b和miR-1分别是AF患者[29]中PITX2C, TBX5和心肌的主要调节因子。一种更复杂的分子筛选方法，Par-Clip方法，发现了其他几种靶向PITX2的mirna，如miR-153, miR-5692, miR-369, miR-4517, miR-5583, miR-377, miR-374[30]，其在发病机制中的作用仍不清楚。

通过对Tbx5[31]缺失或不缺失的斑马鱼胚胎的高通量比较，miR-17-92簇被确定为由Tbx5直接调控。在斑马鱼中，Tbx5耗尽产生的心脏缺陷可以通过调节该集群的成员miR-19a部分恢复，这与该miRNA作为Tbx5功能效应因子的作用一致。此外，miR-19a能够通过靶向sphingosin -1- phosphate受体1来影响Holt-Oram综合征[HOS]鱼类的心率控制，该受体在哺乳动物心肌细胞中高度表达，并参与许多心血管过程[32]。此外，miR-17-92簇也被证明可以直接抑制窦房结发育所需的基因，如SHOX2和TBX3，而miR-1还靶向另一个重要的房颤易感性基因锌指同源盒子3基因(ZFHX3)[33-35]。

一个潜在的有趣的因子，不同于前面我们提到的，被认为是转录抑制因子，是神经元限制性沉默因子(NRSF)[36]，它选择性地调节多个胎儿心脏基因[37]的表达。在转基因小鼠中，NRSF显性阴性突变体(dnNRSF)的表达导致心肌病，心律失常和猝死的高易感性[38]。尽管在心律失常中尚未发现NRSF基因与调控miRNAs之间的直接关系，但有趣的是，对mirna - rna -靶标相互作用的PAR-clip广泛分析显示，miR-106和miR-17[39]在能够识别NRSF的miRNAs中参与心律失常[见下一章]。

心律失常动物模型中mirna的功能特征

“OMIC”研究非常吸引人，如今在遗传研究中必不可少，但在miRNA数据分析的匹配和解释阶段可能很棘手。miRNA表达的轻微改变可能导致病理状态，用于评估样本中miRNA丰度的方法可能是批判性的，有丢失信息的风险。一个以糟糕结果告终的巨大努力的例子是2016年的一项研究，旨在在AF[40]中去调控的mirna和相关的有效靶标之间寻找强大的调控网络。从基于微阵列表达谱和生物信息学分析的研究中，只出现了通用类的基因本体。新陈代谢"和"细胞/生物过程的调节这并没有提高我们对房颤调节网络的认识。

通过利用转基因/突变动物模型，在表征引起心律失常的miRNA方面取得了重大进展，这也可以评估miRNA的治疗潜力。

miR-1，可能是最常被引用的心脏miRNA，在心脏组织中高度表达，并在心脏病理研究的大部分中被发现调控放松。MiR-1参与心脏发生和心脏传导系统发育。最近一项基于心肌细胞特异性miRNA-1过表达的转基因小鼠的研究揭示了心律失常的新贡献。这项研究表明miR-1过表达异常调节细胞内运输，因此，通过靶向Syntaxin 6改变钙处理，间接降低Cav1.2的表达[42]。由于心脏细胞[43]中存在大量miR-1靶基因，因此在基因治疗中使用该miRNA或类似的高多任务miRNA具有挑战性。miR-1的潜在治疗作用仅在心肌梗死[44]和心脏重编程[45]模型中显示。

已知miR-17-92簇参与心脏发育，其失调与病理性心脏状态相关，但每个簇成员的生理参与尚不完全清楚，仍在研究中。该簇的MiR-19a/b成员与心律失常相关，因为它们靶向cx43基因[46]。利用简化但保守的斑马鱼模型，发现miR-19参与心率。通过crispr介导敲除缺乏miR-19b的斑马鱼表现出严重的心动过缓以及心律失常和心肌病的易感性。此外，miR-19b通过直接靶向KCNE4[47]影响动作电位持续时间[APD]。

为了深入了解miR-17-92在心律失常中的簇参与，miR-17-92^{空/ +}自miR-17-92以来对小鼠进行了研究^空/空突变体显示出出生后的致命性。该研究还包括miR-106b-25簇，它与属于同一家族的miR-17-92簇的miRNAs剪切，并与miR-17-92簇一起由PITX2控制[另见本综述前一章]。尽管miR-17-92都没有^{空/ +}和mir - 106 b - 25所示^{空/ +}或mir - 106 - b - 25^空/空小鼠自发性发作房颤，在起搏诱导的房颤条件下，miR-17-92和miR-106b-25的缺失会增加房颤的易感性。有趣的是，miR-17-92心脏特异性敲除或miR-106b-25单倍功能不全的小鼠显示心律失常事件和心房结功能障碍[9]。在另一项研究中，miR-106b-25^空/空小鼠肌浆网钙增强^{2 +}ryanodine受体2型[RyR2]表达增加[34]，与研究表明阵发性房颤[pAF]患者[48]中RyR2蛋白水平升高一致。

以另一种方式，成年小鼠心脏特异性过表达miR-206可抑制cx43的表达，并诱导异常心率和PR间隔，导致实验小鼠[49]寿命缩短。此外，HMGB1过表达诱导miR-206簇上调，可诱导基质金属蛋白酶2和9抑制剂TimP3下调[MMP-2和MMP-9][50,51]。这些数据表明，miR-206调控，影响胶原沉积活性和增强胶原溶解活性，不仅可能在心律失常发生中起致病作用，还可能影响房颤重构现象。另一个可能参与房颤重构的miRNA是我们已经提到的由lncRNA tcon_00075467控制的miR-328。该miRNA在对心房过速引起的房颤犬模型进行的miRNA分析中被鉴定出来，并且在房颤患者的心脏组织中也有过表达。MiR-328在小鼠[25]中心脏特异性过表达再现了AF的表型，增加了AF易损性，减少了l型Ca^{2 +}而内源性miR-328的基因敲除降低了房颤的易感性。

另一个在房颤患者中被解除调控的miRNA是miR-208[52]，被认为是心脏特异性miRNA。miR-208a在心脏中的转基因过表达影响心脏生长和传导。一方面，miR-208靶向甲状腺激素相关蛋白1和肌肉生长抑制素，它们是肌肉生长和肥大的负调节因子;另一方面，该miRNA通过控制GATA4影响心脏传导系统，GATA4反过来调节心脏tf同源结构域唯一蛋白[Hop]和间隙连接蛋白cx40[53]的表达。

miR-499和miR-27b的调控也被证明会增加房颤易感性，尽管动物模型的研究清楚地表明，这些mirna并不严格地引起心律失常。MiR-499在永久性房颤[54]患者中过表达，其在转基因小鼠心脏中的构成性过表达导致心肌肥大。MiR-499失调控似乎主要影响心脏基因表达，并易导致心脏应激诱导功能障碍[55]。MiR-27b在高脂饮食的小鼠模型[56]中上调，通过靶向cx43增加心房心律失常的易感性。心脏特异性miR-27b过表达的转基因小鼠正常出生，心脏结构正常，但其中30%的小鼠在3个月大时出现明显的心脏肥厚，并在6至12个月大时突然死亡。

最近发现的一种可能在心律失常中发挥重要作用的miRNA是在HOS小鼠模型中被Tbx5下调的miR-182。该microRNA已在斑马鱼中进行了功能研究，其在心脏发育和功能中的作用已被证实。miR-182的上调诱导了几种钙通道蛋白的下调和钙处理的改变。与这一观察结果一致，斑马鱼心肌中稳定的过表达miR-182能够诱导随[58]时间推移的自发性心律失常事件。

新的miRNAs发现参与心律失常的靶向基因

除了刚才描述的microrna外，下表还列出了经过验证的miRNA-mRNA靶标，这些靶标来自于2016年至2018年发表的文献分析，并通过搜索已知与心律失常有关的基因或心律失常基础的新发现而生成(表1)。

表1．从2016年至2018年发表的文献分析中获得的经过验证的miRNA-mRNA靶标的简短列表，通过搜索已知参与心律失常的基因或心律失常的新发现而生成

microrna的	目标基因	硬币	模型	请注意
mir - 135 b	CACNA1C	鼠标	肥大	59
miR-34a	Ank - B	人类	房颤	60
miR-29a	CACNA1C	人和老鼠	AF和体外HL1	61
mir - 223	KCND2	老鼠	心肌梗死	62
mir - 1231	CACNA2D2	人和老鼠	心肌梗死	63
mir - 132	CTGF	人和狗	依赖AF的结构重塑	63
miR-34b / c	SCN5A SCN1B	人和老鼠	icells	64
mir - 130 a	DSC2	鼠标	Arrhythmogenic心肌病	65
miR-31	nNOS 来描述	人和老鼠	房颤	66

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