摘要
心律失常,尤其是房颤(AF)是最常见的持续性心律失常,是世界范围内发病和死亡的主要原因之一,其病因可归因于遗传、生活方式等多种因素的病理应激。对于长QT综合征(LQTS)、Brugada综合征、Timothy综合征、“尖扭转”表型和心脏性猝死等病理,遗传性病因被公认。然而,即使是有遗传基础的心律失常综合征,表型表达的预测也不是简单的,因为疾病表现的严重程度在具有相同突变[3]的家族成员中也存在极大的变异性。事实上,心律失常表型具有“复杂表型”的特征,这可能反映了发生在心脏细胞中的复杂和相互关联的事件,从动作电位激活到兴奋收缩耦合事件的调节。由于这些原因,心律失常仍然是现代药物治疗的一大挑战,理解DNA变异和其他伴随因素如何影响疾病是非常重要的。在这个全景图中,微小rna (miRNAs), 22-25个核苷酸的小分子负调控基因表达[4]可能代表一个有趣的研究领域。尽管它们不再是一个新发现,但人们对它们在心脏病理中的功能以及它们作为治疗性分子药物的可能用途的兴趣仍在继续研究中,这也得益于它们在当代调节更多基因和整个通路的独特能力。在此基础上,一些临床试验已经开始使用基于miRNA和sirna的疗法[5]。即使我们还远不能创造一种基于mirna的心律失常治疗方法,但不同的证据表明,在心脏疾病方面也有可能实现这一目标,美国公司开发的两种分子药物MGN-9103[6]和MGN-1374[7]分别用于治疗心力衰竭和心肌梗死。
更深入地了解mirna在心律失常发展中所起的作用是将这些小分子用作新药或药物靶点的关键前提。虽然在文献中有广泛的描述涉及心脏生理的mirna靶向基因,但很少有论文描述mirna在心律失常发生中的致病作用。本文主要综述了与心律失常密切相关的miRNA基因和主要的动物模型,从而能够破译miRNA在心律失常心脏病理中的功能作用。
全基因组分析和miRNAs
全基因组方法的出现使人们能够发现遗传位点与病理状态之间的联系,并代表了寻找遗传危险因素特征的经典遗传分析。近年来,人们关注的重点是位于[3]基因编码序列(CDS)的突变。全基因组分析揭示了染色体4q25上的两个序列变异和AF之间的强烈关联。这两个变异都与PITX2基因[8]非常接近,这一观察发现PITX2直接调控miR-17-92和miR106b-25簇[9],并依次参与心律失常的这些miRNA簇。
除了“间接”方法鉴定在心律失常中起作用的miRNA外,专注于发现人类miRNA序列变异的研究数量相当有限。在Hedley等人的分析中。我们检测了LQT先证物中miR-1和miR-133a编码基因的DNA序列变化,但结果显示,在[10]队列中,这些miRNA变异与LQTS不相关。相反,对2600个个体dna的测序可以在mir-499中发现一个自然发生的突变。小鼠心脏中野生型和突变型miR-499的过表达表明,miR-499 c17突变的存在改变了miR-499靶标的心肌蛋白水平,导致心力衰竭[11]后心脏重构不那么严重。
测序基因的调控区域,而不仅仅是CDS,在miRNA研究中应该是特别重要的。事实上,功能性microRNAs通常在3 ' -UTR中通过RNA-RNA碱基配对与mRNA靶标结合。规范识别通常需要miRNA 5'端约6-8个核苷酸片段(称为“种子”[4,12,13])与靶3 ' -UTR中相应的互补序列(称为“种子匹配”)完美匹配。
因此,心律失常病理相关基因CDS外的miRNA种子匹配突变,可能是遗传病因不明的心律失常病例的致病原因。文献描述了几个与心脏病相关的关键基因3 ' -UTR多态性的例子,证实了这一假设[14-19]。然而,如前所述,这些分析主要是关联研究,并没有调查这些变量的功能意义。Hoffman等人对AF患者SHOX2的分析是有深刻见解的。作者特别指出,携带3'UTR变异c.*28T> c的患者的PR间隔显著延长。从机制上讲,该变体为hsa-miR-92b-5p创建了一个新的功能结合位点,这可能会降低SHOX2的表达,从而促进致心律失常前重构,导致AF[20]。
MiRNA的有效性基于热力学力和对目标的亲和力,这是几种预测RNA-RNA识别算法中使用的参数。这种亲和性的改变会影响基因表达的平衡和每个miRNA在调节共享mRNA靶标中的贡献,或者影响miRNA在通信大网中与竞争对手相互作用的可能性[21,22]。功能性miRNA的数量来自竞争靶标之间的平衡,最终结果是RNA丰度和冗余现象与姑息作用的结合。在这个非常复杂的情况下,长链非编码RNA [lncRNA]作为心律失常疾病的新参与者出现,因为它们可以表现为miRNA海绵。通过观察lncRNA在AF患者[23]中不同的表达谱,可以证明它们可能的作用。一个例子是lncRNA Kcna2反义RNA[24],其在充血性心力衰竭[CHF]大鼠中的表达增加,最近已被证明通过沉默Kcna2导致室性心律失常。在心律失常病理中,mirna和lncRNA之间直接关系的另一个有趣案例是lncRNA tcon_00075467,它通过海绵miR-328调节心房电重构,miR-328调节下游CACNA1C蛋白[25]。此外,Zhu等人发现LncRNA MALAT1在心律失常模型大鼠[26]心肌细胞中上调,存在复杂的分子机制。这表明MALAT1可能作为miR - 200c的内源性竞争RNA,其靶向高迁移率基盒1 (HMGB1)蛋白,这是一种高度保守的核蛋白,可作为染色质结合因子。HMGB的上调导致miR‐200的下调可能介导了瞬时外向钾电流[26]的下调。
mirna与转录因子之间的相互作用
由于miRNAs和转录因子(tf)是反式作用因子,与顺式调控元件相互作用,它们潜在地生成复杂的组合代码。观察结果清楚地表明,具有许多TF结合位点的基因比具有很少TF结合位点的基因[27]更有可能被mirna控制。新出现的证据表明,miRNA/TF在许多生物学过程和心律失常中起着至关重要的相互作用。PITX2, TBX5和心肌是主要参与心脏形态发生的tf,特别是对AF[28]的研究。经典的分析,基于芯片方法和体外实验,以确定miRNA/mRNA的功能相互作用,揭示了miR-21, miR-10b和miR-1分别是AF患者[29]中PITX2C, TBX5和心肌的主要调节因子。一种更复杂的分子筛选方法,Par-Clip方法,发现了其他几种靶向PITX2的mirna,如miR-153, miR-5692, miR-369, miR-4517, miR-5583, miR-377, miR-374[30],其在发病机制中的作用仍不清楚。
通过对Tbx5[31]缺失或不缺失的斑马鱼胚胎的高通量比较,miR-17-92簇被确定为由Tbx5直接调控。在斑马鱼中,Tbx5耗尽产生的心脏缺陷可以通过调节该集群的成员miR-19a部分恢复,这与该miRNA作为Tbx5功能效应因子的作用一致。此外,miR-19a能够通过靶向sphingosin -1- phosphate受体1来影响Holt-Oram综合征[HOS]鱼类的心率控制,该受体在哺乳动物心肌细胞中高度表达,并参与许多心血管过程[32]。此外,miR-17-92簇也被证明可以直接抑制窦房结发育所需的基因,如SHOX2和TBX3,而miR-1还靶向另一个重要的房颤易感性基因锌指同源盒子3基因(ZFHX3)[33-35]。
一个潜在的有趣的因子,不同于前面我们提到的,被认为是转录抑制因子,是神经元限制性沉默因子(NRSF)[36],它选择性地调节多个胎儿心脏基因[37]的表达。在转基因小鼠中,NRSF显性阴性突变体(dnNRSF)的表达导致心肌病,心律失常和猝死的高易感性[38]。尽管在心律失常中尚未发现NRSF基因与调控miRNAs之间的直接关系,但有趣的是,对mirna - rna -靶标相互作用的PAR-clip广泛分析显示,miR-106和miR-17[39]在能够识别NRSF的miRNAs中参与心律失常[见下一章]。
心律失常动物模型中mirna的功能特征
“OMIC”研究非常吸引人,如今在遗传研究中必不可少,但在miRNA数据分析的匹配和解释阶段可能很棘手。miRNA表达的轻微改变可能导致病理状态,用于评估样本中miRNA丰度的方法可能是批判性的,有丢失信息的风险。一个以糟糕结果告终的巨大努力的例子是2016年的一项研究,旨在在AF[40]中去调控的mirna和相关的有效靶标之间寻找强大的调控网络。从基于微阵列表达谱和生物信息学分析的研究中,只出现了通用类的基因本体。新陈代谢"和"细胞/生物过程的调节这并没有提高我们对房颤调节网络的认识。
通过利用转基因/突变动物模型,在表征引起心律失常的miRNA方面取得了重大进展,这也可以评估miRNA的治疗潜力。
miR-1,可能是最常被引用的心脏miRNA,在心脏组织中高度表达,并在心脏病理研究的大部分中被发现调控放松。MiR-1参与心脏发生和心脏传导系统发育。最近一项基于心肌细胞特异性miRNA-1过表达的转基因小鼠的研究揭示了心律失常的新贡献。这项研究表明miR-1过表达异常调节细胞内运输,因此,通过靶向Syntaxin 6改变钙处理,间接降低Cav1.2的表达[42]。由于心脏细胞[43]中存在大量miR-1靶基因,因此在基因治疗中使用该miRNA或类似的高多任务miRNA具有挑战性。miR-1的潜在治疗作用仅在心肌梗死[44]和心脏重编程[45]模型中显示。
已知miR-17-92簇参与心脏发育,其失调与病理性心脏状态相关,但每个簇成员的生理参与尚不完全清楚,仍在研究中。该簇的MiR-19a/b成员与心律失常相关,因为它们靶向cx43基因[46]。利用简化但保守的斑马鱼模型,发现miR-19参与心率。通过crispr介导敲除缺乏miR-19b的斑马鱼表现出严重的心动过缓以及心律失常和心肌病的易感性。此外,miR-19b通过直接靶向KCNE4[47]影响动作电位持续时间[APD]。
为了深入了解miR-17-92在心律失常中的簇参与,miR-17-92空/ +自miR-17-92以来对小鼠进行了研究空/空突变体显示出出生后的致命性。该研究还包括miR-106b-25簇,它与属于同一家族的miR-17-92簇的miRNAs剪切,并与miR-17-92簇一起由PITX2控制[另见本综述前一章]。尽管miR-17-92都没有空/ +和mir - 106 b - 25所示空/ +或mir - 106 - b - 25空/空小鼠自发性发作房颤,在起搏诱导的房颤条件下,miR-17-92和miR-106b-25的缺失会增加房颤的易感性。有趣的是,miR-17-92心脏特异性敲除或miR-106b-25单倍功能不全的小鼠显示心律失常事件和心房结功能障碍[9]。在另一项研究中,miR-106b-25空/空小鼠肌浆网钙增强2 +ryanodine受体2型[RyR2]表达增加[34],与研究表明阵发性房颤[pAF]患者[48]中RyR2蛋白水平升高一致。
以另一种方式,成年小鼠心脏特异性过表达miR-206可抑制cx43的表达,并诱导异常心率和PR间隔,导致实验小鼠[49]寿命缩短。此外,HMGB1过表达诱导miR-206簇上调,可诱导基质金属蛋白酶2和9抑制剂TimP3下调[MMP-2和MMP-9][50,51]。这些数据表明,miR-206调控,影响胶原沉积活性和增强胶原溶解活性,不仅可能在心律失常发生中起致病作用,还可能影响房颤重构现象。另一个可能参与房颤重构的miRNA是我们已经提到的由lncRNA tcon_00075467控制的miR-328。该miRNA在对心房过速引起的房颤犬模型进行的miRNA分析中被鉴定出来,并且在房颤患者的心脏组织中也有过表达。MiR-328在小鼠[25]中心脏特异性过表达再现了AF的表型,增加了AF易损性,减少了l型Ca2 +而内源性miR-328的基因敲除降低了房颤的易感性。
另一个在房颤患者中被解除调控的miRNA是miR-208[52],被认为是心脏特异性miRNA。miR-208a在心脏中的转基因过表达影响心脏生长和传导。一方面,miR-208靶向甲状腺激素相关蛋白1和肌肉生长抑制素,它们是肌肉生长和肥大的负调节因子;另一方面,该miRNA通过控制GATA4影响心脏传导系统,GATA4反过来调节心脏tf同源结构域唯一蛋白[Hop]和间隙连接蛋白cx40[53]的表达。
miR-499和miR-27b的调控也被证明会增加房颤易感性,尽管动物模型的研究清楚地表明,这些mirna并不严格地引起心律失常。MiR-499在永久性房颤[54]患者中过表达,其在转基因小鼠心脏中的构成性过表达导致心肌肥大。MiR-499失调控似乎主要影响心脏基因表达,并易导致心脏应激诱导功能障碍[55]。MiR-27b在高脂饮食的小鼠模型[56]中上调,通过靶向cx43增加心房心律失常的易感性。心脏特异性miR-27b过表达的转基因小鼠正常出生,心脏结构正常,但其中30%的小鼠在3个月大时出现明显的心脏肥厚,并在6至12个月大时突然死亡。
最近发现的一种可能在心律失常中发挥重要作用的miRNA是在HOS小鼠模型中被Tbx5下调的miR-182。该microRNA已在斑马鱼中进行了功能研究,其在心脏发育和功能中的作用已被证实。miR-182的上调诱导了几种钙通道蛋白的下调和钙处理的改变。与这一观察结果一致,斑马鱼心肌中稳定的过表达miR-182能够诱导随[58]时间推移的自发性心律失常事件。
新的miRNAs发现参与心律失常的靶向基因
除了刚才描述的microrna外,下表还列出了经过验证的miRNA-mRNA靶标,这些靶标来自于2016年至2018年发表的文献分析,并通过搜索已知与心律失常有关的基因或心律失常基础的新发现而生成(表1)。
表1.从2016年至2018年发表的文献分析中获得的经过验证的miRNA-mRNA靶标的简短列表,通过搜索已知参与心律失常的基因或心律失常的新发现而生成
microrna的 |
目标基因 |
硬币 |
模型 |
请注意 |
mir - 135 b |
CACNA1C |
鼠标 |
肥大 |
59 |
miR-34a |
Ank - B |
人类 |
房颤 |
60 |
miR-29a |
CACNA1C |
人和老鼠 |
AF和体外HL1 |
61 |
mir - 223 |
KCND2 |
老鼠 |
心肌梗死 |
62 |
mir - 1231 |
CACNA2D2 |
人和老鼠 |
心肌梗死 |
63 |
mir - 132 |
CTGF |
人和狗 |
依赖AF的结构重塑 |
63 |
miR-34b / c |
SCN5A SCN1B |
人和老鼠 |
icells |
64 |
mir - 130 a |
DSC2 |
鼠标 |
Arrhythmogenic心肌病 |
65 |
miR-31 |
nNOS 来描述 |
人和老鼠 |
房颤 |
66 |
参考文献
- 王志刚,王志刚,王志刚,王志刚,等(2011)心房纤颤分子病理生理学研究进展。J临床投资121: 2955 - 2968。(Crossref)
- Schoonderwoerd BA, Smit MD, Pen L, Van Gelder IC(2008)心房颤动的新危险因素:“不单纯心房颤动”的原因。Europace10: 668 - 673。(Crossref)
- 王志刚,王志刚,王志刚(2005)心律失常的遗传学研究。心91: 1352 - 1358。(Crossref)
- 巴特尔DP (2009) MicroRNAs:目标识别和调节功能。细胞136: 215 - 233。(Crossref)
- Chakraborty C, Sharma AR, Sharma G, Doss CGP, Lee SS(2017)治疗性miRNA和siRNA:作为下一代医学从实验到临床。分子治疗8: 132 - 143。(Crossref)
- Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM, Dickinson BA, Seto AG等(2011)治疗性抑制miR-208a可改善心力衰竭期间的心功能和生存。循环124: 1537 - 1547。(Crossref)
- Hullinger TG, Montgomery RL, Seto AG, Dickinson BA, Semus HM,等(2012)抑制miR-15可预防心脏缺血损伤。中国保监会Res110: 71 - 81。(Crossref)
- Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, Gretarsdottir S, Holm H,等(2007)染色体4q25的房颤风险变异。自然448: 353 - 357。(Crossref)
- 王娟,白燕,李楠,叶伟,张敏,等。(2014)Pitx2-microRNA通路与窦房结发育及心房颤动易感的关系。美国国立自然科学研究院111: 9181 - 6。(Crossref)
- Hedley PL, Carlsen AL, Christiansen KM, Kanters JK, Behr ER等(2014)心律失常中的MicroRNAs:长QT间期综合征中MiR-1和MiR-133A的DNA序列变化。Scand J临床实验室投资74: 485 - 491。(Crossref)
- Dorn GW 2, Matkovich SJ, Eschenbacher WH, Zhang Y(2012)人3' miR-499突变改变心脏mRNA的靶向性和功能。循环研究110: 958 - 67。(Crossref)
- Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades MW, Bartel DP, Burge CB(2003)哺乳动物microRNA靶点的预测。细胞115: 787 - 798。(Crossref)
- Brennecke J, Stark A, Russell RB, Cohen SM (2005) microrna靶识别原理。公共科学图书馆生物学3: e85燃料。
- 王峰,刘东,张瑞然,于丽文,赵建勇,等。(2017)TBX5 3'UTR基因突变增加汉族人群先天性心脏病风险。细胞的发现3: 17026。
- 王娟,张仁仁,蔡凯,杨强,段文文,等。(2018)汉族人群TBX2 3’非翻译区多态性与先天性心脏缺陷易感性的关系。儿科研究18.(Crossref)
- 褚红梅,冯俊梅,李毅刚,张玉玉,马建峰,等。(2013)中国汉族人群中KCNQ1基因多态性与单发性房颤相关,但与突变无关。科学世界杂志373454.
- Paludan-Muller C, Svendsen JH, Olesen MS(2016)常见遗传变异在房颤中的作用。J Electrocardiol49: 864 - 870。(Crossref)
- 任欣,徐超,詹超,杨艳,石磊等。(2010)中国GeneID人群中与房颤相关的NPPA变异的鉴定。临床化学学报411: 481 - 485。(Crossref)
- 田玲,刘刚,王玲,郑明,李勇(2015)KCNA5基因多态性与特发性房颤相关。临床经验医学8: 9890 - 9896。(Crossref)
- Hoffmann S, Clauss, Berger IM (2016) SHOX2基因在早发型房颤患者中的编码和非编码变异。心脏基本指标111: 36。(Crossref)
- Bosson AD, Zamudio JR, Sharp PA(2014)内源性miRNA和靶标浓度决定潜在ceRNA竞争的易感性。分子细胞56: 347 - 359。
- Denzler R, Agarwal V, Stefano J, Bartel DP, Stoffel M(2014)利用miRNA和靶丰度的定量测量评估ceRNA假说。摩尔细胞54: 766 - 776。(Crossref)
- 阮智,孙旭,盛华,朱林(2015)房颤中Long非编码RNA表达谱。国际临床和实验病理学杂志8: 8402 - 8410。
- (2017)长链非编码RNA Kcna2反义RNA通过沉默Kcna2参与充血性心力衰竭大鼠室性心律失常。美国心脏协会杂志6.
- 陆颖,张颖,王娜,潘智,高旭等。(2010)MicroRNA-328参与心房颤动不良电重构。循环122: 2378 - 2387。
- 朱萍,杨敏,任宏,沈刚,陈杰等。(2018)长链非编码RNA MALAT1通过调控miR-200c/HMGB1通路下调心脏瞬时向外钾电流。细胞生物化学杂志119: 10239 - 10249。
- 崔强,于震,潘勇,Purisima EO,王娥(2007)MicroRNAs优先靶向转录调控复杂度高的基因。生物化学和生物物理研究通讯352: 733 - 738。
- Mahida S(2014)转录因子与房颤。心血管研究101: 194 - 202。(Crossref)
- Torrado M, Franco D, Lozano-Velasco E, Hernandez-Torres F, Calvino R,等(2015)早期房性心律失常重塑的microrna转录因子蓝图。国际生物医学研究263151.
- 王晓燕,王晓燕,王晓燕,等。(2011)rna结合蛋白结合位点的定量分析。自然方法8: 559 - 564。
- Chiavacci E, D'Aurizio R, Guzzolino E, Russo F, Baumgart M,等(2015)MicroRNA 19a置换部分挽救Holt Oram综合征斑马鱼模型的鳍和心脏缺损。科学报告5: 18240。
- Guzzolino E, Chiavacci E, Ahuja N, Mariani L, Evangelista M,等。(2018)miR-19a转录后调控斑马鱼鞘氨氮-1-磷酸受体1影响心血管发育。细胞与发育生物学前沿6: 58岁。
- 翟超,丛红,刘颖,张颖,刘旭,等。(2015)锌指同源异型盒3 (ZFHX3)基因Rs7193343多态性与房颤:10例病例-对照比较的最新荟萃分析。BMC心血管疾病15: 58岁。(Crossref)
- Benjamin EJ, Rice KM, Arking DE, Pfeufer A, van Noord C等(2009)ZFHX3基因变异与欧洲血统个体房颤相关。自然遗传学41: 879 - 881。
- 刘燕,倪波,林燕,陈小刚,方震,等。(2014)中国汉族人群ZFHX3基因多态性与房颤相关。《公共科学图书馆•综合》9: e101318。(Crossref)
- 于军,马晓燕,王晓燕,王晓燕,等。(2007)人体细胞诱导多能干细胞的培养。科学318: 1917 - 1920。(Crossref)
- Kuwahara K, Saito Y, Takano M, Arai Y, Yasuno S等(2003)NRSF调控胎儿心脏基因程序,维持正常的心脏结构和功能。EMBO期刊22日:6310 - 6321。
- 李志强,李志强,李志强,等。(2001)心脏疾病对心肌细胞起搏器电流I(F)的影响。J Mol细胞心脏33: 441 - 448。(Crossref)
- Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, Torti F, Krueger J等(2013)环状rna是一大类具有调控效力的动物rna。自然495: 333 - 338。(Crossref)
- 王涛,王波(2016)利用微阵列表达谱和生物信息学分析鉴定心房颤动中的microRNA-mRNA相互作用。分子医学报告13: 4535 - 4540。
- 赵艳,李安,李建军,冯德雷等。(2007)miRNA-1-2缺失对小鼠心脏发生、传导和细胞周期的影响。细胞129: 303 - 317。(Crossref)
- 苏旭,梁辉,王辉,陈刚,姜辉,等。(2017)microRNA-1过表达通过干扰细胞内转运系统引起心律失常。科学报告7: 46259。
- 单红,李霞,潘泽,张玲,蔡斌,等。(2009)丹参酮IIA通过抑制microRNA-1抑制致死性心律失常引起的心源性猝死。英国药理学杂志158: 1227 - 1235。
- 廖晨,桂颖,郭艳,徐东(2016)microRNA-1在心律失常中的调节作用。摩尔Biosyst12: 328 - 333。(Crossref)
- 张丽娟,张丽娟,张丽娟,等。(2012)microrna介导心肌成纤维细胞体外和体内直接重编程的研究。中国保监会Res110: 1465 - 1473。(Crossref)
- Danielson LS, Park DS, Rotllan N, Chamorro-Jorganes A, Guijarro MV,等(2013)miR-17-92的心血管调节异常导致致死性肥厚性心肌病和心律失常。美国实验生物学学会联合会杂志27日:1460 - 1467。(Crossref)
- Benz A, Kossack M, Auth D, Seyler C, Zitron E,等(2016)miR-19b调节斑马鱼心室动作电位持续时间。科学报告6: 36033。
- Chiang DY, Kongchan N, Beavers DL, Alsina KM, Voigt N等(2014)microRNA-106b-25簇缺失通过增强ryanodine受体2型表达和钙释放促进房颤。循环性心律失常与电生理7: 1214 - 1222。(Crossref)
- 金勇,周泰勇,曹瑾,冯qt,付玉军,等。(2018)MicroRNA-206下调心肌细胞连接蛋白43诱导转基因小鼠心律失常。心脏,肺和循环4.(Crossref)
- Limana F, Esposito G, D'Arcangelo D, Di Carlo A, Romani S等(2011)HMGB1通过增强心脏再生和mir -206介导的TIMP-3抑制来减弱衰竭心脏的心脏重构。《公共科学图书馆•综合》6: e19845。
- 单志霞,林庆霞,付玉华,邓春春,周志林等。(2009)心肌梗死大鼠模型miR-1/miR-206表达上调。生物化学和生物物理研究通讯381:597 - 601。
- Canon S, Caballero R, Herraiz-Martinez A, Perez-Hernandez M, Lopez B,等(2016)miR-208b上调干扰HL-1心房肌细胞钙处理:人类慢性心房颤动的意义。J Mol细胞心脏99: 162 - 173。(Crossref)
- 黄志刚,黄志刚,黄志刚等(2009)MicroRNA-208a在小鼠心肌肥厚和传导中的调控作用。J临床投资119: 2772 - 2786。(Crossref)
- 凌泰,王晓玲,柴强,刘tw, Koestler CM等。(2013)microRNA-499对SK3通道的调控——心房颤动的潜在作用。心脏的节奏10: 1001 - 1009。(Crossref)
- Shieh JT, Huang Y, Gilmore J, Srivastava D (2011) miR-499水平升高降低心脏应激反应。《公共科学图书馆•综合》6: e19481。(Crossref)
- Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N,等(2016)高脂饮食通过miR-27b传导障碍增加房性心律失常易感性。分子与细胞心脏病学杂志90: 38-46。
- 王娟,宋艳,张艳,肖华,孙强等。(2012)心肌细胞过表达miR-27b诱导小鼠心肌肥厚和功能障碍。细胞研究22日:516 - 527。
- Guzzolino E, Ahuja N, Garrity D, Pellegrino M, Mercatanti A,等。(2018)稳定和短暂的miR-182过表达可复制Tbx5缺失引起的斑马鱼形态学和生理学心脏缺陷。心血管研究114: S59-S59。
- 褚倩,李安,陈霞,秦勇,孙霞,等。(2018)miR-135b过表达通过靶向CACNA1C减轻病理性心肌肥厚。国际心脏病学杂志269: 235 - 241。(Crossref)
- 朱颖,冯志,程伟,肖燕(2018)MicroRNA34a通过调节AnkyrinB表达介导房颤。分子医学报告17: 8457 - 8465。(Crossref)
- 赵颖,袁颖,邱晨(2016)microRNA-29a过表达导致CACNA1C低表达是心房颤动发病机制的基础。医学科学监测22日:2175 - 2181。(Crossref)
- 刘霞,张颖,杜玮,梁红,何辉等。(2016)MiR-223-3p作为急性心肌梗死电压门控K+通道Kv4.2表达的新型MicroRNA调节因子。细胞物理生物化学39: 102 - 14所示。(Crossref)
- 乔刚,夏冬,程志,张刚(2017)miR-132在房颤中的直接作用靶点是结缔组织生长因子。分子医学报告16: 4143 - 4150。(Crossref)
- Nassal DM, Wan X, Liu H, Maleski D, Ramirez-Navarro A,等。(2017)心脏兴奋性的核心转录调节因子KChIP2。eLife6: e17304。
- Mazurek SR, Calway T, Harmon C, Farrell P, Kim GH (2017) MicroRNA-130a在心律失常性心肌病新模型中Desmocollin 2的调控。微6: 143 - 150。(Crossref)
- Reilly SN, Liu X, Carnicer R, Recalde A, Muszkiewicz A,等。(2016)人房颤中miR-31上调通过消耗肌营养不良蛋白和神经元一氧化氮合酶导致心律失常。科学翻译医学8: 340 ra74。(Crossref)