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摘要

用于基因治疗的基因传递系统为治疗遗传性疾病、癌症和其他感染提供了巨大的机会。综述了近年来基因传递系统的研究进展，包括病毒传递系统和非病毒传递系统。对基于dna载体和基于rna载体的病毒传递系统进行了讨论，对基于物理方法和化学方法的非病毒传递系统进行了综述。在基因传递系统的应用方面，综述了用于基因治疗的病毒载体系统和聚合基因传递系统

关键词

基因治疗，癌症治疗，基因传递系统，病毒载体，非病毒载体

介绍

基因传递系统定义为基因治疗系统，即将外源基因分子如DNA或RNA导入宿主细胞的过程[1,2]。遗传分子到达宿主细胞核诱导基因表达[3]。基因疗法为患者的体细胞提供遗传信息，以产生特定的治疗蛋白来调节遗传疾病。基因传递系统的设计需要完全了解靶向细胞和传递系统之间的相互作用。

所研究的基因传递系统由三部分组成:I)以质粒为基础的基因表达系统，控制靶向细胞内基因的功能;ii)编码特定治疗蛋白的基因;iii)基因传递系统，控制基因表达质粒传递到体内特定位置[4,5]。在不同类型的细胞和组织中有许多不同的基因传递方法[6,7]。成功的基因传递系统需要外源基因分子在宿主细胞内保持稳定，基因传递系统既可以整合到基因组中，也可以独立复制自己[8]。

作为转基因表达的工具，病毒载体在20世纪80年代出现。1984年首次将牛痘病毒作为疫苗载体用于保护黑猩猩免受乙型肝炎[9]的侵袭。另一方面，非病毒基因传递系统首次通过外源DNA暴露显示细胞表型变化[10,11]。Kim等人简要回顾了用于基因传递的生物材料的发展[5,11,12]。

本文就基因传递系统的方法和材料基础，对病毒传递系统和非病毒传递系统的最新进展进行了讨论。综述了基于dna载体和基于rna载体的病毒传递系统。综述了用于癌症治疗的基因传递系统的物理方法和化学方法。将用于癌症基因传递的聚乙亚胺(PEIs)共轭生物可还原树状大分子引入到基因传递系统中。本文综述了壳聚糖- peg -叶酸复合溶瘤腺病毒在肿瘤基因治疗中的应用。以多降解生物可还原核心交联pol(乙烯亚胺)包覆的溶瘤腺病毒已应用于肿瘤基因治疗。

发展的方法

i)病毒传播系统

病毒介导的基因传递利用病毒将其DNA注入宿主细胞的能力。它利用了病毒复制自身遗传物质的能力。病毒是一种有效的基因传递形式，因为病毒结构阻止了DNA的溶酶体降解[13-15]。在癌症基因治疗中，一个基因打开意图将包裹递送到一个复制体中。缺陷病毒颗粒形成病毒载体[16,17]。用于基因治疗的病毒包括腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒和逆转录病毒。癌症基因传递系统分为种系基因传递系统和体系基因传递系统两类。尽管种系基因治疗可能有很大的潜力，但种系基因传递系统在伦理上不能使用[18,19]。人类基因治疗一直局限于体细胞改变。在不久的将来，这一领域可望有显著的发展。 There are three types of somatic gene therapy such as ex vivo delivery, in situ delivery, and in vivo delivery. There are no immunologic problems in the way but only the technique uses in the cases. In addition, only a small percentage of implanted cells remain viable at present [20,21]. In situ delivery system, the administration of the genetic materials goes directly into the target tissue. As most of the current delivery systems need no effective targeting, the way is proper [22-24]. In vivo delivery system, the genetic materials directly transfer into the targeting tissue.

基于dna病毒载体

基于dna的病毒载体通常更持久，有可能整合到基因组中。以dna为基础的病毒载体[25]包括腺病毒科、腺相关病毒、痘病毒、人泡沫病毒、慢病毒和疱疹病毒。由于突变和细胞病变效应，病毒只能将非常小的DNA片段传递到细胞中。基于dna的基因传递病毒载体利用病毒载体将遗传物质传递到宿主细胞。病毒能有效地将遗传物质传递给宿主细胞。基于dna的病毒载体包括含有用于基因治疗的转基因质粒。尽管大多数dna病毒药物的临床试验的早期阶段,类的化合物出现近年来产量极有前途的、基因治疗对癌症候选人广泛的疾病,包括癌症、艾滋病、神经系统疾病如帕金森病和阿尔茨海默氏症的疾病,心血管疾病[28-30]。

基于RNA的病毒载体

基于RNA的病毒载体能够直接转录感染性RNA转录本。基于RNA的病毒载体由于无需处理而迅速以靶向形式表达。基于RNA的基因传递不是永久性的，通常是短暂的[25].包括基因治疗中的人类泡沫病毒、肿瘤逆转载体和慢病毒载体[25]。正链RNA病毒基因组的操纵主要是因为感染性RNA可以直接从RNA基因组的cDNA版本转录。负链RNA病毒基因组已被迅速操纵。复杂的方法提供了与负链RNA模板耦合的RNA依赖性RNA聚合酶复合物[31].在接受艾滋病相关淋巴瘤移植的患者中，利用慢病毒载体修饰的CD 34（+）细胞对HIV进行了基于RNA的基因治疗[32]。

ii）非病毒传递系统

非病毒基因传递在1943年由Avery等人首次报道。它们通过外源DNA暴露[33]表现出细胞表型改变。非病毒基因传递系统包括物理传递和化学传递两种方式。与基于病毒的载体相比，基因传递系统的非病毒传递方法不太可能引起免疫反应。

物理方法

通过物理方法人工介导的非病毒基因传递用于通过细胞膜引入遗传物质[25]。癌症基因传递的物理方法包括针头注射、弹道DNA注射、声孔法、光孔法、磁感染法和水孔法[25]。针头注射是用针头直接注射遗传物质。弹道式DNA注射是一种镀金的DNA物质，可以强行进入细胞。电穿孔是一种电脉冲，它在细胞膜上形成孔，允许遗传物质进入。声穿孔是一种声波，它在细胞膜上产生孔隙，允许遗传物质进入。光穿孔是一种激光脉冲，它在细胞膜上形成孔，允许遗传物质进入。磁感染是磁性粒子与DNA和外部磁场复合，然后将核酸粒子浓缩到靶细胞中。最后，疏水作用是控制细胞通透性的流体动力毛细管效应。

化学方法

用于癌症基因传递系统的非病毒化学方法使用合成或天然化合物形成一些颗粒，促进基因转移到细胞[25]。该合成载体具有与RNA或DNA静电相互作用的能力，并结合紧密的遗传信息，以适应更大的遗传转移[34]。然后，非病毒化学载体能够通过内吞作用进入细胞。一般来说，有两种非病毒载体，脂质体和聚合物[7,25]。基于脂质体的非病毒载体通过脂质体的形成促进基因传递。当带负电荷的DNA与带正电荷的脂质体[25]接触时，脂质体自然形成。以聚合物为基础的非病毒载体利用聚合物与DNA相互作用形成多聚物[7]。近年来，工程聚合物纳米粒子的应用使非病毒基因传递途径成为[15]。

基因传递系统的应用

癌症基因治疗

基因治疗是利用癌症基因传递系统来携带遗传物质，以治疗癌症等疾病为目标。为了实现成功的基因治疗，有必要开发合适的肿瘤基因传递系统。在治疗环境中，基因传递利用具有细胞特异性的非免疫原性载体，能够传递足够数量的转基因表达，从而产生预期的效果[35]。用于多种基因测序的DNA微阵列可以通过分析软件同时识别数千个基因，观察基因表达模式[36]。作为一种应用于创造新型疫苗的方法，基因传递系统被用来产生混合生物合成载体来传递可能的疫苗。这些载体通过将大肠杆菌与合成聚合物结合，创造出一些载体[37]，从而克服了传统的基因传递障碍。这种基因疗法为治疗遗传疾病、癌症和其他感染等疾病提供了很大的机会。非病毒载体具有低免疫原性和低成本重现性的优点。此外，该非病毒载体不受DNA大小的限制，可以利用配体包装和修饰特定的细胞靶向[39]。

癌症基因治疗的病毒载体系统

临床试验中常用的基因传递系统基于逆转录病毒、痘病毒、腺病毒（Ad）、腺相关病毒（AAV）和单纯疱疹病毒（HSV）。迄今为止，这些药物已累计用于60%以上的临床试验[40]。Ad载体广泛应用于许多不同的临床前应用。即使在临床上，这些载体也在考虑应用于癌症基因治疗或疫苗，以便将短期基因转移到特定细胞[41]。基于小鼠白血病肿瘤逆转录病毒（MLV）的逆转录病毒载体首次用于人类临床试验[42,43]。逆转录病毒载体可以稳定地整合其基因组以实现长期基因表达。他们可能是一个很好的候选者，用于许多治疗，包括造血基因治疗。然而，不幸的是，在临床试验中，通过整合接近癌基因的MLV序列导致肿瘤发生[44]。痘病毒载体作为载体广泛应用于基因治疗，主要作为疫苗接种剂[45]。腺相关病毒是最安全的病毒载体系统的候选病毒，因为它基于非致病性人类病毒。这只能在辅助病毒共同感染的情况下复制。另一方面，单纯疱疹病毒（HSV）是复制和发病循环中最有用的复合物之一。HSV已成功发展成为一种可用于神经治疗的病毒载体系统[46]。最近引进了用于基因治疗的新型病毒载体系统[47-49]。来自多哥病毒科的几种α病毒属载体，包括辛德比斯病毒（SIN）、塞姆利基森林病毒（SFV）、委内瑞拉马脑炎（VEE）已发展成为基因治疗的基因表达载体。

聚合基因传递系统

癌症基因治疗中基于聚合物的基因传递系统已经对基因转移到人类进行了测试和评估。其中一个候选是质粒DNA，它能够将基因安全地携带到所需细胞的细胞核中。为了达到这一目的，目前已经研究了一系列化学性质不同的阳离子聚合物[50]。

阳离子聚合物基因传递系统

在药物传递系统的研究中，合成基因载体的潜在好处已经被许多研究者评价为生物聚合物，如脂质体和壳聚糖衍生物[40,41]。对于用于癌症基因传递的阳离子聚合物，这些聚合物可以掩盖DNA的负电荷，并将大的基因浓缩成小的分子结构。以阳离子聚合物为基础的核酸是一种称为多络合物的复合物。阳离子型非病毒脂基基因载体“脂质体”目前已被临床评估[42-46]。一些用于基因载体的阳离子聚合物具有适当的pKa提供质子胺的分子特性。基因复合物是基因治疗的关键靶向载体。大多数研究集中在靶向配体的作用，这些配体与DNA配合物具有共价配位。许多阳离子聚合物都能与目标配体结合。聚l -丙交酯(Poly(L-lactide))是一种被广泛应用于连接目标配体的聚合物[47-50]。质粒DNA经阳离子聚合物缩聚后，在各种条件下会发生压实。 The multivalent cations or cationic polymers have usually used as the condensing agents [51,52]. Kim and coworkers investigated the tertiary structure similar to that of the non-condensed plasmid DNA complexed with low hydrophobized (stearyl)-poly(L-lactide) [53]. DNA condensation still allow for the systems of attaching hydrophilic segments such as polyethylene glycol, dextran, hyaluronic acid or hydrophobic stearyl chains [54 -57].

基于聚赖氨酸（PLL）的基因传递系统

自DNA与PLL之间形成聚电解质复合物[58]以来，基于聚l -赖氨酸(PLL)的基因载体已被广泛应用于非病毒基因载体。此外，表面带电可诱导血清蛋白的非特异性吸附，使复合物从血流量[59]中迅速清除。阳离子聚合物聚乙二醇化能够极大地改善体内的聚集、细胞毒性和非特异性蛋白吸附问题[60,61]。抗体-抗原的相互作用是生物系统中最具特异性的相互作用之一。抗白血病特异性JL-1抗原的单克隆抗体通过与PLL反应的高碘酸盐介导氧化抗体结构域碳水化合物部分而与PLL偶联[62]。

基于聚乙烯亚胺(PEI)的基因传递系统

聚乙烯亚胺(PEI)是最流行的阳离子基因载体之一，因为它具有优越的转染效率和不同类型细胞转染的一致性。PEI由伯胺基(25%)、仲胺基(50%)和叔胺基(25%)组成，其中三分之二的胺在生理环境下能够质子化[63]。在ph范围内，PEI对质子海绵具有缓冲作用。这些现象可能在核内体向溶酶体成熟过程中保护DNA降解，促进DNA在细胞内的跟踪[64]。线性PEIs的研究表明，与分支PEIs相比，线性PEIs转染效率更高，细胞毒性更低[65-68]。线性PEI已与抗人表皮生长因子受体2(HER-2)的单克隆抗体结合，用于靶向基因转移到癌细胞[69]。以壳聚糖- peg -叶酸复合物溶瘤腺病毒为治疗靶点的治疗已被证实可用于积极和全身癌症基因治疗[70]。以多降解生物可还原核心交联pol(乙烯亚胺)包被的溶瘤腺病毒已被应用于癌症基因治疗[71]。将精氨酸接枝的生物可还原pol(diulfide amine) (ABP)引入到聚(amido amine)树状大分子中，克服了ABP分子量低的限制，从而实现了树状大分子型生物可还原聚合物的高效基因传递[72]。聚合溶瘤腺病毒系统已被开发并应用于癌症基因治疗[73]。靶向治疗基因在肿瘤基因治疗中是非常成功和安全的。 The tumor targeting RGD conjugated bio-reducible polymer has applied to VEGF siRNA expressing plasmid delivery [74]. VEGF therapeutic gene delivery using dendrimer type bio-reducible polymer has applied to human mesenchymal stem cells [75].

用于耐药癌症治疗的超分子水凝胶

化疗药物与治疗基因的联合给药可以在肿瘤治疗中发挥协同作用。通过注射性超分子水凝胶对化疗药物和基因进行靶向和持续的核心租赁，用于抗药性癌症治疗[76]。为了实现紫杉醇和b细胞淋巴瘤-2转化基因的持续递送，合理设计了由α-环糊精和甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯-b-聚亚胺阳离子两亲共聚物与叶酸靶向基团形成的可注射超分子水凝胶。

用于局部癌症治疗的可注射水凝胶为基础的药物输送系统已经进行了研究[77]。研究还检测了可注射的超分子水凝胶作为Bcl-2转化基因的传递剂，可有效缩小治疗性肿瘤[78]。超分子环糊精纳米载体用于化疗和基因治疗，可有效治疗耐药癌症[79]。针对死亡受体的耐药癌症治疗，如使用双靶向和刺激响应自组装纳米复合材料共同递送pTRAIL和莫能菌素[80]。

结论和未来展望

基因传递系统研究的一个重要目标是开发用于治疗艾滋病、癌症、阿尔茨海默病等难以捉摸的疾病的临床相关载体。有前途的RNA和DNA载体已经建立了应用病毒传递系统。在非病毒传递系统中，物理和化学方法被用于基因传递系统。基于rna的病毒载体系统似乎比普通的基于dna的病毒载体系统更优越。这些载体参数的改进，在不久的将来创造了适合于体外和体内治疗的有前途的基因转移系统。下一步将专注于推进RNA和DNA技术，使其成为癌症治疗临床应用的标准治疗方法。

承认

这项工作得到了美国国立卫生研究院CA177932基金的支持。

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