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摘要

目前，了解HLA-B27、内质网应激通路与脊柱关节病(SpAs)之间的复杂关系已成为研究的重要课题。迄今为止，研究者们已经提出了许多理论来解释这种关联，但HLA-B27错误折叠理论可能是所有理论中的关键理论。HLA-B27的错误折叠与未折叠蛋白反应(UPR)和内质网过载机制(EOR)有关，因为UPR机制保护内质网的内稳态不受错误折叠蛋白的影响，而EOR系统提供正常的内质网功能来工作于蛋白质的积累。另一方面，内质网相关降解(ERAD)降解未折叠或错误折叠的蛋白质，这些蛋白质重新易位到细胞质中降解。本工作旨在总结UPR和ERAD的主要途径，进而揭示HLA-B27错折倾向、内质网应激与spa特别是强直性脊柱炎(ankyloss Spondylitis, AS)之间的关系。

关键字

内质网应激，HLA-B27错误折叠，关节病，强直性脊柱炎

简介

内质网是一种膜系统，位于大多数真核细胞的细胞膜和细胞核之间。内质网包含小泡，称为池和小管组成的膜。ER根据其外表面是否含有核糖体而被称为粗ER或粒状ER和粒状ER。因为ER参与了蛋白质折叠、脂类生物合成、细胞膜运输和细胞内钙信号传递等重要的细胞事件;ER是许多研究的中心[1-3]。

氧化还原、pH值变化、热疗等多种因素导致内质网生理功能中断的过程称为内质网应激。首先，错误折叠的蛋白质被输出回细胞质进行蛋白酶体降解。这个过程称为er相关退化(ERAD)。如果蛋白质积累是通过正常的蛋白质折叠受损和形成未折叠和错误折叠的蛋白质而发生的，内质网应激反应就会启动。内质网应激刺激未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response, UPR)恢复应激状态[4-6]。UPR编排由三个跨膜蛋白启动，它们在生理条件下定位于ER，并被葡萄糖相关蛋白78 (Grp78)结合抑制:肌醇要求1 (IRE1)，蛋白激酶r样ER激酶(PERK)和激活转录因子6 (ATF6)[7]。图1总结了普遍定期审议和ERAD途径。

图1所示。未折叠和错误折叠的蛋白质输出回细胞质，由蛋白酶体系统降解;这个过程叫做ERAD系统。同时，未折叠和错误折叠的蛋白质积累也会导致UPR激活。UPR通路由三个成员组织:IRE1、PERK和ATF6。

抑制分子Grp78首次在成纤维细胞无葡萄糖细胞培养基[8]中发现。Grp78又称免疫球蛋白结合蛋白(BiP)[9]。Grp78是协助蛋白质折叠并定位于ER腔内的ER分子伴侣之一[10-13]。与热休克蛋白-70 (HSP70)有60%的氨基酸同源性;同源结构域还包含atp结合域，这是其伴侣活性[14]所必需的。Grp78在内质网应激信号传导中的主要活性是在无应激条件下对UPR调控因子IRE1、PERK和ATF6有抑制作用。在有应激信号后，Grp78与UPR调节器分离，UPR调节器处于“on状态”[15]。正确的蛋白质折叠是通过N-链接蛋白的糖基化和游离也与Grp78有关N糖基化。N-糖基化是蛋白质折叠的共翻译修饰和翻译后修饰。葡萄糖或甘露糖结合通路N-糖基化为分子伴侣钙网蛋白(calreticulin)和钙连接蛋白(calnexin)产生一个停靠位点，以帮助正确的蛋白质折叠。形成分子内二硫键和非共价键后，糖基被糖苷酶ii酶释放，折叠蛋白被送到细胞质中。如果没有形成适当的折叠，蛋白质将再次被发送到折叠过程或被发送到ERAD途径，由蛋白酶体系统进行泛素和atp依赖性降解。未展开或错误折叠的蛋白质具有Grp78的化学吸引位点，因此Grp78可以离开er驻留的跨膜UPR调节分子，附着在未展开或错误折叠的蛋白质上，从而引起UPR通路的激活[6,16-19]。

ER、高尔基体与蛋白酶体系统在免疫系统中具有重要的采样蛋白库、抗原装载到人白细胞抗原(HLA)分子和抗原提呈在细胞表面的作用。因此，ER和蛋白酶体系统是免疫系统疾病的重要研究领域。例如，强直性脊柱炎(As)是一种自身炎症性疾病，已被证明与内质网应激和HLA加工有关。AS的分子机制尚不明确，目前还存在一些假说，目前最被接受的理论是HLA-B27错误折叠和内质网应激。本文将对HLA-B27折叠、错折叠及其与AS发病关系的研究现状进行综述。

HLA-B27，内质网应激和脊椎关节病

HLA-B27编码于第6染色体短(p)臂的HLA-B位点，是一类MHC I类分子。通常，由细胞内抗原形成的肽呈递到CD8+细胞毒性T细胞并作为自然杀伤细胞的配体是MHC I类分子的关键功能。在内质网中，MHC I类分子是一种可以在内质环境的腔内折叠的糖蛋白，由一条与轻链β -2-微球蛋白(β2m)非共价相关的重链组成，并含有8-13个氨基酸的长肽[21,22]。

HLA I类分子，尤其是HLA- b27，表现出独特的蛋白质折叠状态，可能与内质网质量控制机制发生冲突，有切换到错误折叠状态[23]的趋势。HLA-B27的另外两个独特特征，除了倾向于错误折叠状态外，如肽结合特异性和在细胞表面循环中形成重链同二聚体的能力，也被认为是使其从所有其他MHC I类分子中多样化的三个特征[24-25]。通过突变研究随机发现了HLA-B27错误折叠的倾向，该突变研究声称肽结合槽中的B口袋导致了缓慢折叠表型，并且在转染EBV转化细胞的实验中使用单拷贝HLA-B27[26]对新合成的重链进行ERAD。

HLA- b27等位基因类是所有HLA分子中研究最多的等位基因类之一，因为它们通常与脊椎关节病[27]有显著的关系。最近，随着研究发现这些分子在艾滋病和丙型肝炎等病毒感染中具有保护作用，这些分子的重要性得到了扩大[28,29]。HLA-B27等位基因家族之间存在差异，在其肽结合槽区有一个或几个氨基酸被报道与[27]相关。

在所有被称为炎症性关节炎的脊椎关节病(spa)中，HLA-B27最典型地与强直性脊柱炎(as)相关，as是spa的一个例子[30,31]。在所有spa中，MHC基因均有40-50%的遗传倾向，其中约30%的遗传倾向与HLA-B27相关[31-33]。虽然，HLA-B27在AS患者中的表达率约为90-95%，但AS与HLA-B27相关的发病机制尚不清楚，但[23]。HLA-B27在spa发病机制中可能发挥的作用存在一些困难，因为自身免疫性疾病表现的遗传和环境因素被称为复杂和多因素疾病，增加了异质性。随后，许多理论，如关节源肽假说、细胞表面HLA-B27同型二聚体假说、某些微生物在HLA-B27细胞中的生存增强假说等被提出来阐明spa与HLA-B27可能存在的联系，但HLA-B27错误折叠被认为是最被接受的理论。(图2)因此，HLA-B27错误折叠理论是本文的主要研究重点。

图2．spa发病机理中最重要的三个理论。我)人造肽理论:适当折叠形式的HLA-B27可与β -2微球蛋白(β₂M)和自肽的选择和呈现;因此，人们认为这种复合物可能是自反应性CD8+ T细胞的靶点，从而导致炎症。ii)细胞表面HLA-B27同源二聚体理论:随机形成的细胞表面HLA-B27二聚体被假设是结合杀手免疫球蛋白受体并引发炎症。iii) HLA-B27错误折叠理论:误折叠的HLA-B27链和新合成的HLA-B27重链结合后导致内质网应激，被认为是UPR激活导致颈椎病发展的关键因素。

HLA-B27的错误折叠和生化性质

迄今为止，生物化学研究表明HLA-B27可以表现出与大多数其他MHC I类分子不同的生化模式。HLA-B27分子被认为具有独特的生化性质，如错误折叠倾向增强和易于聚集[24,27]。与其他HLA-B分子相比，B口袋(即分子与MHC I类相关肽的n端motif结合的区域)的残基含量显著且独特，如His9、Thr24、Glu45、Cys67、Lys70、Ala71和Gln97。这些残基在B口袋中排序，并能结合相关肽的第二锚残基。首先，这一现象被认为是HLA- b27特异性关节生成肽理论的证据，但人工将这些残基放置在其他MHC I类分子中，导致非spa相关HLA分子[35]的错误折叠增加。

理解HLA-B27具有生化特性的错误折叠的另一个关键因素是慢重链折叠和异常二硫键形成的结果，以及氧化ER环境中未配对Cys残基增加暴露后的结果[25]。HLA-B27在纯化重组蛋白[24]的研究中，除了增强错误折叠倾向外，还能形成聚集物。此外，在HLA-B27转基因大鼠模型中，HLA-B27二聚体与疾病流行率相关，因此这些聚集结构可能与“功能毒性增益”[36]有关。

通常，HLA-B27二聚体被认为是由构成肽结合槽部分的未配对半胱氨酸在p67处形成的。这种Cys67残基被认为在细胞表面的二聚化中非常重要;而内质网中的二聚可以通过结构保守的p164[37]半胱氨酸发生。在一项转基因大鼠的研究中，没有Cys67的突变HLA-B27分子被证明仍然会发病，但发病率较低。因此，Cys67是一个至关重要的残基，在HLA-B27二聚体的形成中起着重要的作用，HLA-B27二聚体可以作为spa[38]的疾病标志物。

HLA-B27错误折叠假说与UPR激活

HLA-B27错误折叠假说的历史始于20世纪90年代中期的一项重要生物学发现。内质网的整体蛋白质机制损伤可诱导细胞反应，激活基因和产生蛋白质以恢复内质网稳态，这为蛋白质错误折叠机制提供了第一个线索[39,40]。这些细胞反应的术语是内质网应激反应，有两种类型，如UPR和ER过载反应(EOR)。一般来说，UPR的主要目标是保护内质网内稳态不受错误折叠蛋白的影响;而EOR系统处理蛋白质积累，以提供正常的ER功能。在HLA-B27错误折叠假说中，HLA-B27错误折叠发生在ER环境中，并通过激活UPR和EOR引起毒性功能;此外，这种现象还会导致正常细胞功能受损，并激活与spa发育相关的促炎细胞因子产生[41](图3)。

图3。细胞因子上调参与HLA-B27错误折叠e。R应激机制导致UPR激活和炎症。IFNs诱导MHC I类表达增加后，当达到错误折叠的临界阈值时，表达hla - b27的抗原提呈细胞内可发生UPR激活。UPR通路的触发可以触发影响辅助性T细胞的细胞因子激活和释放，而EOR系统在ER环境中维持ER稳态。辅助性T细胞可以通过释放IL-17触发IL-17反应细胞，并激活IL-17反应细胞产生TNFα、IL-1和IL-6;尤其是IL-1会引起炎症。

通常，spa被归类为自身炎症性疾病，而不是自身免疫性疾病，促炎细胞因子的产生与HLA-B27错误折叠相关，内质网应激是HLA-B27错误折叠和spa关联[22]的一个有趣事实。自身炎症性疾病表现为没有自身抗体和抗原特异性T细胞的炎症，这是spa令人惊讶地具有[42]的两个重要条件。与本综述之前所述的普遍定期审议不同的是，EOR尚未得到普及;但有研究认为，内质网中错误折叠蛋白的积累可引起转录因子NF-κB的激活。因此，NF-κB的激活可以解释HLA-B27错误折叠与促炎细胞因子产生之间的关系[43,44]。

在一项关于HLA-B27转基因大鼠中UPR激活与HLA-B27相关疾病之间关系的研究中，在这些转基因大鼠的脾细胞和巨噬细胞中测定了错误折叠的B27重链的积累。此外，研究证明，UPR激活可以发生在疾病活动性大鼠的骨髓巨噬细胞中，但不会发生在尚未患病的年轻动物中[45,46]。这些研究是解释HLA-B27表达增加、其重链在ER中的错误折叠和积累、UPR诱导和b27相关疾病表型之间关系的第一个证据。

在细胞中，错误折叠蛋白的水平被集中用于仔细监测和错误折叠蛋白的积累，例如在细胞质中，诱导一种反应来帮助蛋白质重新折叠积累的蛋白质。相似地，在ER中，促进错误折叠蛋白质再折叠的基因转录水平的增加涉及细胞质[1]中的反转录易位和蛋白质降解。蛋白质质量过程的研究越来越复杂，但蛋白质错误折叠与多种疾病发病机制之间的关系十分重要。即使在完整的MHC I类组装诱导事件中，由于错误折叠的HLA-B27重链在ER中积累，也可以形成二硫连接的同二聚体和多聚体。对折叠特征发达但仍保留Cys67残基的B袋突变体的研究表明，ER中发生了二聚或积累;这就解释了共价二聚是错误折叠的结果，而不是原因。

在所有可能是理解HLA-B27错误折叠和spa的关键因素中，CREBH是肝脏内的转录因子，通过升高的内质网应激诱导和促炎介质和细胞因子被激活。活化的CREBH可促进促炎介质的产生，内质网应激通路的其他转录因子也可参与促炎细胞因子的产生，如XBP-1和CHOP[48-50]。促炎细胞因子(仅TNFα)可升高内质网应激，这一事件可引起HLA-B27错误折叠导致诱导内质网应激和促炎细胞因子产生的正反馈机制[51,52]。这种反馈机制有助于理解内质网应激和促炎细胞因子环境之间的联系，这也是AS患者的特征。

有趣的是，HLA-B27亚型蛋白折叠特征的UPR触发能力与AS障碍之间可能存在系统关系。根据最近的数据，B*2706和B*2709比疾病相关的B*2702、B*2704和B*2705亚型具有更大的折叠能力，这表明折叠特性、HLA-B27亚型和与AS的关联之间存在协同作用。尽管B*2707亚型在大多数AS患者的所有亚型中患病率最高，但它可以与其他非疾病相关亚型有效地折叠。因此，折叠、HLA-B27亚型与失序关联的关系并不成正比。

HLA-B27错误折叠和转基因动物模型

了解HLA-B27如何引起疾病的另一个关键因素是转基因大鼠模型的生产。首先，通过HLA-B27/人β2m (hβ2m)转基因大鼠实验证明，这些转基因大鼠可表现出包括结肠炎和关节炎[45]在内的自发性脊柱关节炎样表型。这一突破首次证明了HLA-B27可以直接引起疾病，HLA-B27可以与spa相关。有趣的是，CD8α/β T细胞在关节炎或结肠炎表现中并不是必需的。此外，在大鼠中发生的类似脊椎关节炎的表型不能通过抗体介导的CD8+ t细胞缺失和CD8a基因的化学诱导突变来避免。如果骨髓中携带高水平的HLA-B27 /hβ2m表达，CD4+ T细胞将不会发生关节炎或结肠炎，也不会有效地将结肠炎转移到无胸腺裸大鼠[38,54,55]。

尽管有几项关于HLA-B27转基因大鼠品系的研究，但其中一些品系如何保持健康仍然是个谜;然而，这个谜可以用这些研究中选择的菌株的遗传背景来解释。此外，这种影响可能与95-99%的HLA-B27阳性个体保持健康有关。HLA-B27过表达可能实现对额外易感等位基因的需求，并增强增强的渗透表型。有人认为，发展中的强直性脊柱炎患者HLA-B27纯合子的风险增加[57,58]。从未报道过人类HLA-B位点的拷贝数变异。因此，研究必须集中在HLA-B27转基因大鼠的低拷贝数变异的遗传修饰的强直性脊柱炎倾向。

HLA-B27与AS的临床关系

HLA-B27在AS患者中的出现频率约为94%[64]。除了HLA-B27亚型外，HLA-B27亚型也显示出不同的发病率和与疾病发病的关系。根据前人对HLA- b27基因多态性与脊柱关节病相关临床症状的分析，未发现AS与HLA- b -27:06或HLA相关[62,63]。细胞因子分析也是炎症状况的可靠标志，多项研究比较了HLA-B27阳性和阴性患者及健康对照的细胞因子谱。由于炎症是AS的重要组成部分，因此炎症相关的细胞因子图谱越来越重要。Rudwaleit等人(2001)发现，与HLA-B27+ AS患者[59]相比，健康对照组HLA-B27+和HLA-B27-中产生TNF-α和IFN-γ的T细胞减少。HLA-B27的另一个有趣特性是，在脊椎关节病患者中，HLA-B27的β2-微球蛋白游离重链被证明与杀手细胞免疫球蛋白样受体3DL2 (KIR3DL2)和白细胞免疫球蛋白样受体B2 (LILRB2)相互作用，其亲和力高于异体HLA-B27- β2-微球蛋白[60,61]。

结论

近年来，自身免疫性疾病和内质网应激相关疾病的分子机制研究取得了很大进展。在这方面的一些重要成就可以列为识别参与这些途径的关键参与者及其组织，以研究这些部分如何协同工作并组织整个途径。

发现er应激和HLA-B27之间的串扰引发自身免疫反应和HLA-B27错误折叠;er应激和/或HLA-B27触发的自身免疫反应与其他细胞通路的交叉也将最终对细胞稳态产生重要的见解。

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