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摘要

在新诊断的晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者和铂敏感的复发性卵巢癌患者中，PARP抑制剂通常被用作铂基化疗反应后的维持治疗。PARPi的选择性压力可以驱动肿瘤耐药克隆的出现，这是这些药物长期使用的严重障碍。在临床前研究中发现，继发性BRCA体细胞逆转突变、BRCA1启动子去甲基化、53BP1、miR-622、RIF和盾蛋白复合体表达改变、c-MET、PI3K/AKT/mTOR和ATM/ATR表达改变、p -糖蛋白、NF-κB和ALDH上调与PARPi耐药相关。然而，在临床环境中，只有BRCA次级逆转突变或BRCA启动子的去甲基化被检测为能够诱导PARPi耐药的事件。本文综述了在EOC中提高PARPi敏感性和克服PARPi耐药性的可能策略。

关键字

碱基切除修复，同源重组，非同源端连接PARP抑制剂，化疗，上皮性卵巢癌

简介

聚(adp -核糖)[PAR]聚合酶[PARP]抑制剂[PARP]i已被广泛研究，通常用于新诊断的晚期上皮性卵巢癌[EOC][1-4]和铂敏感的复发性EOC[5-8]患者对铂基化疗产生完全或部分反应后的维持治疗。三种PARPi已被监管机构批准用于这些临床环境:奥拉帕尼、涅拉帕尼和鲁卡帕尼。

单剂PARPi在EOC中也表现出活性。Matulonis,et al。[9]评估了来自6个I或II期试验的汇总数据，这些试验招募了300例复发的BRCA突变EOC患者，在复发时接受奥拉帕尼单药治疗。整个人群的有效率为36%，之前接受过一种治疗方案的妇女的有效率为50%，接受过一种治疗方案的妇女的有效率为31%>3线和24%的人已经收到>6之前的方案。美国食品和药物管理局(FDA)批准奥拉帕尼单药疗法用于接受过brca突变的种系EOC患者>既往化疗3种。

SOLO 3随机III期试验比较了奥拉帕尼单药治疗与n在接受至少两种铂类药物[10]预处理的铂敏感复发性brca突变EOC患者中，采用基于铂的化疗(聚甲基脂质体阿霉素[PLD]、紫杉醇、吉西他滨或拓扑替康)。奥拉帕尼组的有效率和中位PFS均明显更好(84.6%)与61.5%，比值比[OR]= 3.44, 95%置信区间[CI]=1.42 - 8.54，分别为13.4与．9.2个月，危险比= 0.62,95% CI=0.43 - 0.91)。

在Quadra的研究中，47例复发性铂敏感、同源重组[HR]缺陷[HRD] EOC(包含或不包含BRCA突变)患者中，单药niraparib在28%的患者中取得了客观反应，这些患者之前接受过3或4个方案[11]，对最后一次铂基治疗有反应。FDA批准niraparib单药治疗既往化疗方案≥3种的HRD EOC患者

ARIEL2试验对铂敏感复发性EOC患者给予单药rucaparib治疗，报告BRCA突变亚组(HR= 0.27, 95% CI= 0.16 - 0.44)和高杂合度损失(LOH)亚组(HR= 0.62, 95% CI= 0.42 - 0.90)的PFS明显长于低LOH亚组[12]。Rucaparib已被欧洲药品管理局(EMA)批准作为单药治疗铂敏感、复发、brca突变的高级别EOC患者>既往两种基于铂的治疗方案，不能容忍进一步的基于铂的治疗。

PARPi的选择性压力可以驱动耐药肿瘤克隆的出现，这是这些药物长期使用的严重障碍[13]。

本文评估了对PARPi的耐药机制以及能够延缓或逆转EOC患者PARPi耐药发展的策略。

DNA损伤修复机制:活性氧、电离辐射和化学暴露等多种损伤DNA并产生单链断裂[SSB]s和双链断裂[DSB]s，可通过不同的机制修复，包括碱基切除修复[BER]、HR和非同源端连接[NHEJ][14-19]。

属于PARP超家族的核蛋白是结合ssb和催化PARP化的关键传感器，即供体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD+]分子在靶蛋白上聚合adp -核糖单位，导致线性或支化聚合物的附着[20-23]。随后BER通路的激活招募DNA修复酶，如DNA连接酶III和DNA聚合酶β，以及支架蛋白，如x射线交叉互补基因1 [XRCC1]，恢复DNA完整性[24]。PARP1、PARP2和PARP3都参与了DNA修复，其中PARP1是超级家族[25]的主要成员．PARP1还通过阻止Ku70-Ku80复合物结合到游离DNA端[26]来抑制NHEJ．

dsb可通过HR或NHEJ修复[14,16-19]。HR使用姐妹染色单体作为模板，是一个高保真、无错误的修复系统。相反，NHEJ直接将dsb末端连接在一起而没有同源模板，是一种容易出错的修复机制，导致遗传畸变、染色体不稳定、细胞周期停滞和凋亡。突变性毛细血管扩张症[ATM]和突变性毛细血管扩张症和rad3 -相关蛋白[ATR]是两种磷脂酰-肌醇3-激酶[PI3-K]相关的激酶，可识别基因毒性应激，抑制细胞周期进展并增强DNA修复，或在此失败时激活凋亡级联[27,28]。减数分裂重组11 [MRE11]、RAD50和inibrin [MRN复合物]这三种蛋白质是招募ATM到dsb所必需的[29,30]。ATR和ATM激活的检查点激酶[CHK]1和CHK2磷酸化并抑制CDC25B和CDC25C磷酸酶，导致G2阻滞，给DNA修复足够的时间[31-33]。

BRCA1和brca2在HR中起主要作用[34-36]。BRCA1促进tp53结合蛋白的磷酸化[53BP1]， tp53结合蛋白是一种染色质结合蛋白，抑制DNA末端的溶核切除[37,38]．不同的蛋白质参与了BRCA1的调控。BRCA1相关环结构域蛋白1 [BARD1]与BRCA1异质二聚体，这种相互作用对BRCA1的稳定性及其在DNA损伤位点[39]的快速定位至关重要。此外，BRCA1/BARD1异二聚体泛素化RNA聚合酶II，阻止受损DNA的转录，恢复遗传稳定性[40]。BRCA1互作蛋白c端解旋酶1[BRIP1]基因编码一种与BRCA1互作的解旋酶，有助于BRCA1相关的DNA修复功能[41]．CDK12参与BRCA1和其他DNA修复基因[42]的转录．

BRCA2在DNA断裂位点与RAD51重组酶相互作用，刺激RAD51核蛋白丝形成，并催化与同源双工DNA的链交换[43,44]。BRCA2的伙伴和定位物[PALB2]增强了BRCA2和RAD51重组酶对DNA损伤位点的募集[45,46]。相反，EMSY是一种BRCA2结合蛋白，过表达时会阻断BRCA2功能[47]。

在NHEJ修复系统中，异质二聚体Ku70-Ku80复合体与dsb结合，并作为负载蛋白，通过它其他NHEJ蛋白，包括聚合酶、核酸酶和连接酶，可以被召集到DNA末端连接[48,49]．NHEJ在整个细胞周期中都很活跃，但在G0/G1期尤其活跃，而HR在G1期几乎不存在，在S期最为有效，这是由于高DNA复制和可用的姐妹模板[19,50-52]。

选择这两种修复途径的一个关键因素是NHEJ必不可少的DNA端保护和HR必不可少的DNA端切除之间的竞争[53-56]。53BP1拮抗DSB的切除，有利于NHEJ的修复，而53BP1的丢失允许DSB的切除和RAD51的募集，从而恢复正常的HR[36,53-56]。Rap1相互作用因子1 [RIF1]和盾蛋白复合体(由REV7、SHLD1、SHLD2和SHLD3四个亚基组成)是53BP1的关键下游效应因子[57-61]。而Ku70-Ku80复合体促进NHEJ, miR-622则通过靶向Ku70-Ku80复合体抑制这一修复系统并激活HR[48,49,56]。Ku70-Ku80复合物和MRE11复合物相互拮抗影响NHEJ和HR的选择[62]。

PARPi的作用机制:癌症基因组图谱[TCGA]项目检测到在489个高级别浆液性EOCs中，分别有20%的BRCA种系或体细胞突变，11%的BRCA启动子高甲基化导致表观遗传沉默[63]。该研究揭示了其他hr相关基因的突变或甲基化，总体而言，50%的这些肿瘤显示出HRD的特征，并可能对通过PARP抑制阻断SSBs的修复非常敏感[16,64,65]。．

PARPi抑制BER通路并促进合成致死性，当两个对细胞结局没有影响的遗传病变结合在一起时，就会发生合成致死性[16,20]。．如果由于PARP抑制而没有被BER修复，那么SSBs会在更具有细胞毒性的dsb中转化，而这些dsb通常在HR激活的细胞中由HR修复，而这些dsb在HRD细胞中引起细胞毒性[66,67]。

除了抑制PARP化外，PARPi还阻断PARP-1与受损DNA分离的能力，从而在PARP捕获过程中建立PARP-1与DNA的稳定复合体[13,68]。这些被捕获的复合物具有高度的细胞毒性，并导致复制叉阻塞[13]。所有PARPi都包含与PARP-1结合所必需的苯甲酰胺部分，但每种抑制剂的大小和灵活性不同，导致捕获能力[13]不同。在捕获PARP1-和PARP-2方面，他唑帕尼的效力是奥拉帕尼和鲁卡帕尼的约100倍，而在抑制PARP催化活性方面，他唑帕尼的效力仅略高于奥拉帕尼和鲁卡帕尼[68]。

PARPi耐药机制

在临床前研究中已经发现了不同的PARPI耐药机制(表1)。

表1。对PARP抑制剂(PARPi)的耐药机制

继发性BRCA体细胞逆转突变:在铂基化疗后brca突变的EOC患者中检测到导致HR恢复的继发性BRCA1体细胞逆转突变[13,69-72]。在不同恶性肿瘤患者的循环游离DNA [cfDNA]中也发现了这些突变[73,74]。

Nordquist,et al。[70]，他评估了一系列原发和复发性BRCA突变EOCs，发现64例原发癌中有2例(3.1%)发生继发性BRCA突变，而46例复发癌中有13例(28.3%)发生继发性BRCA突变(p= 0.0003)。值得注意的是，在铂耐药复发和铂敏感复发中分别发生了46.2%和5.3%的继发性突变(p= 0.003)。ARIEL2试验中纳入的112例复发种系或体细胞BRCA突变EOC患者，在rucaparib治疗前提取的cfDNA下一代测序[NGS]检测到18%的铂难治性疾病患者和13%的铂耐药疾病患者的BRCA逆转突变，而铂敏感疾病患者的BRCA逆转突变为2% (p= 0.049)[75]。预处理无BRCA逆转突变患者的中位PFS长于逆转突变患者(9.0与1.8个月;HR = 0.12;95% CI = 0.05 - -0.26)。对进展后cfDNA测序发现了另外8例在预处理样本中未发现的BRCA逆转突变。

Kondrashova,et al。[76]对来自ARIEL2试验患者的12份匹配的前处理和进展后肿瘤活检中的HR基因进行了测序。6例预处理活检中，分别有4例、1例和1例检测到BRCA1、RAD51C和RAD51D的有害突变。在这6例中的5例，进展后活检中至少有一个次生突变恢复了基因的开放阅读框。在brca1突变病例中检测到的次级突变是通过删除主移码突变或将阅读框移回正确状态来恢复开放阅读框的删除。在一名RAD51C突变患者的进展后活检中发现4个不同的继发性突变，均恢复了该基因的开放阅读框。在另一名RAD51D突变的进展后肿瘤患者中，从仍对rucaparib有反应的肝脏转移瘤和在rucaparib进展中的脾脏转移瘤中收集了肿瘤样本。RAD51D继发性突变仅在后者中发现。

BRCA1基因启动子脱甲基作用:BRCA1启动子去甲基化也可恢复HR修复[72年,77年］．

在BRCA1甲基化的、EOC患者来源的小鼠异种移植瘤中，沉默所有BRCA1拷贝预测rucaparib反应，而杂合甲基化与PARPi耐药相关[78]。对ARIEL2试验中纳入的患者的治疗前肿瘤样本的分析显示，6名纯合子甲基化BRCA1患者和40名突变BRCA1/2患者的中位PFS分别为14.5个月和12.8个月，143名非甲基化BRCA1患者的中位PFS为5.5个月。多种化疗方案可诱导BRCA1启动子甲基化缺失，从而挽救BRCA1表达[19]。

53BP1、miR 622、RIF和盾蛋白复合体的表达改变:53BP1的缺失促进DNA末端切除、HR恢复和PARPi耐药[53,79]．肿瘤样本中53BP1的低表达与HRD EOC中PARPi反应较差相关[79]。同样，HR也可以通过靶向Ku70-Ku80复合物[56]的miR-622过表达来招募．崔et al。[56]评估了89例因突变或启动子高甲基化导致brca1失活的EOC患者，这些患者接受手术后接受铂基化疗。miR-622高表达患者的PFS较短(中位数14.7与19.8个月，p= 0.03)和较短的OS(中位数，39与49.3个月，p= 0.03)与miR-622低表达组相比。miR-622表达水平在最高五分位数的患者，其PFS较差(中位数13.7)与18.1个月p= 0.005)和OS(中位数，35.3与48.3个月，p= 0.001)， 53BP1下游效应因子如RIF1和屏蔽复合物的缺失也可恢复HR[57-60]。

c-MET、PI3K/AKT/mTOR和ATM/ATR的表达改变:间充质-上皮过渡因子[c-MET]、PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[mTOR]和ATM/ATR的异常表达可能与PARPi耐药有关。

c-MET是一种原癌基因，编码一种受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、活力和存活中发挥关键作用[80]。c-Met高表达是EOC预后不良的因素[81,82]．在过表达c-MET的细胞中经常检测到PARPi耐药，这会使PARP-1磷酸化，降低其与PARPi的结合亲和力[82,83]。在不同的恶性肿瘤中，c-Met抑制剂可以增强PARPi的活性并克服PARPi耐药[84,85]。

PARPi可诱导PI3K/AKT/mTOR信号通路上调，该信号通路参与EOC的进展和化疗耐药的发展[86,87]，而在BRCA1缺陷癌细胞中抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路增加其对PARPi的敏感性[88,89]。

22 upregulation:p -糖蛋白的过表达参与了对不同抗癌药物以及对PARPi的耐药性[77,90,91]。在brca1突变的乳腺癌小鼠模型中，PARPi耐药是通过上调该蛋白编码的Abcb基因介导的，同样的耐药机制也可在人类恶性肿瘤中发生[77]。在8%的复发性高级别浆液性EOC肿瘤样本中检测到Abcb表达上调[91,92]。

NF -κB upregulation:活化B细胞核因子kappa-光链增强子[NF-κB]信号通路是一种复杂的转录因子，可调节细胞增殖、炎症和凋亡以及淋巴发生和B细胞成熟[93]。

一个在体外研究表明，该通路在已建立的brca1突变乳腺和EOC细胞系中上调，在重复暴露于不同剂量的奥拉帕尼后对PARPi产生耐药性[94]。

醛脱氢酶upregulation:醛脱氢酶[ALDH]是一种癌症干细胞的标记物，其高表达与包括EOC在内的几种肿瘤的化疗耐药有关[95,96]。

耐奥拉帕尼的EOC细胞显示ALDH活性升高，主要是由于ALDH1A1亚型表达增加[97]。发现ALDH1A1选择性抑制剂与奥拉帕尼协同杀灭brca2突变的EOC细胞在体外和在活的有机体内异种移植动物模型。因此，抑制ALDH1A1作为预防和克服PARPi耐药的治疗选择应该进一步研究。

PARPi后进展患者的抗癌治疗

可以测试不同的选项，以提高灵敏度和克服对PARPi的阻力(表2和表3)。

表2。提高PARP抑制剂(PARPi)敏感性和克服耐药性的有前景的策略

表3。正在进行的PARP抑制剂(PARPi)和免疫检查点抑制剂在上皮性卵巢癌中的试验

化疗:耐药药理机制的发展可能会影响最后一次给铂(PFI)后的时间间隔对PARPi维持后进展性疾病患者进一步化疗反应性的预测能力[91]。

一项多中心回顾性研究评估了66例复发性、铂敏感的BRCA-突变EOC患者，这些患者在一条或多条铂再挑战线后接受了奥拉帕尼维持治疗，之后又接受了进一步的化疗进展[98]。18例患者>12个月出现PFI，其中14例接受了铂基化疗。27例患者的PFI为6-12个月，其中14例患者接受了铂基化疗，其余患者接受了曲培丁化疗+骑士。21例患者PFI < 6个月，通常接受单药治疗，每周使用最常用的药物是紫杉醇和小贝肽。PFI > 12个月、6-12个月和< 6个月患者的有效率分别为22.2%、11.1%和9.5%。因此，根据PFI，奥拉帕尼进展后挽救化疗的有效率低于预期。

Frenel,et al。[99]分析SOLO2试验中在奥拉帕尼(n. 195)或安慰剂(n.99)后进展的患者。首次后续治疗包括非铂基化疗和铂基化疗，安慰剂组分别为44%和56%，奥拉帕尼组分别为37%和63%。在整个人群中，安慰剂组的进一步进展时间较奥拉帕尼组长(12.6与6.9个月，HR= 2.17;95% CI= 1.47-3.19)，在接受铂基化疗的患者中甚至更高(14.3与7个月;HR = 2.89;95% CI = 1.73 - -4.82)。因此，在奥拉帕尼组观察到对后续化疗有一定程度的耐药性。

扩大PARPi获益患者数量的一种策略可能是将这些药物与DNA损伤药物结合使用[100,101]。由于其良好的造血毒性和独特的作用机制，曲培丁可能是一种理想的药物[102]。小梁肽在DNA的小沟槽中形成加合物，使其向主沟槽弯曲。转录偶联核苷酸切除修复系统在试图去除小梁蛋白加合物时产生ssb和dsb，并触发一系列干扰转录因子、DNA结合蛋白和DNA修复途径的事件，导致G2-M期细胞周期阻滞和凋亡。此外，trabectedin可以改变肿瘤微环境，特别是通过减少肿瘤相关巨噬细胞的数量以及炎症细胞因子和趋化因子的产生。在肉瘤临床前模型中，trabectedin激活PARP1，与奥拉帕尼联合使用显示出高于任何一种单一药物的抗肿瘤活性[103]。Trabectedin似乎对brca突变和/或brcaess表型EOC更有效[104,105]。III期随机OVA-301试验显示，对于复发的部分铂敏感EOC患者，PFI为6-12个月，trabectedin + PLD的PFS和OS明显优于PLD单药治疗[106]。亚群分析显示，联合用药在BRCA突变患者中具有优势，但在BRCA野生型患者中没有优势[107]。．相反，在铂敏感复发性EOC患者中，一项针对trabectedin + PLD的前瞻性欧洲IV期试验未能根据BRCA状态检测到应答率或PFS方面的显著差异[108]。

在体外而且在活的有机体内对重复暴露于药物后的抗曲培丁的EOC和粘液样脂肪肉瘤细胞系的研究表明，曲培丁后的持久性肿瘤细胞缺乏核苷酸切除修复[NER]，对铂化合物敏感[109]。因此，trabectedin可能使肿瘤细胞对铂再挑战敏感。应该计划进行临床试验，以研究以曲培丁为基础的治疗对PARPi后进展性EOC患者的活性，这些患者可能发生了继发性BRCA逆转突变，恢复HR。

PARPi重新:PARPi再挑战目前正在临床研究中，或作为后续铂再治疗后的维持选择(OreO研究，NCT03106987)，或在奥拉帕尼进展后与另一种药物联合使用(NCT02340611)[91]。

NCT03106987是一项3b期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，针对既往接受PARPi治疗且对重复铂基化疗有反应的非粘液性EOC患者进行奥拉帕尼维持再治疗。

NCT02340611是一项2期研究，测试EOC患者在单独使用奥拉帕尼治疗后病情进展后cediranib +奥拉帕尼的联合治疗。

间歇性(开/关)策略或顺序使用不同PARPi的有效性仍未得到证实[91]。

c-Met抑制剂和NF-kB抑制剂:c-Met抑制下调RAD51，使肿瘤细胞对DNA损伤剂敏感[80]。而抗c-Met单克隆抗体rilotumumab仅在31例持续性或复发性EOC女性患者中获得了3.2%的完全缓解率和6.5%的6个月PFS率[110]，而c-Met抑制剂cabozantinib在70例重度预处理EOC患者中分别获得了21%和50%的客观缓解和12周疾病控制，其中50%为铂耐药/耐药[111]。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，通过保护b细胞抑制剂中kappa轻多肽基因增强子的核因子α [IkBa]通过泛素蛋白酶体系统的蛋白水解影响NF-κB通路[112,113]。Nagahawa,et al。[94]研究表明，NF-κB信号在已建立的PARPi耐药乳腺癌和EOC细胞系中上调，而敲除该信号的核心成分可恢复PARPi敏感性。硼替佐米暴露导致PARPi耐药细胞死亡，但亲代细胞不死亡。因此，这种表剂可能是逆转PARPi耐药的一种新的治疗选择。

PARPi与其他分子靶向剂的组合

PARPi和免疫检查点抑制剂的组合:抗CTLA-4单克隆抗体与veliparib协同作用，可延长携带brca1突变EOC小鼠的生存时间，这种作用是通过免疫细胞增加干扰素- γ释放介导的[114]。对TCGA数据集中的245个高级别浆液EOCs的分析显示，与HR正常的肿瘤相比，brca突变的肿瘤中肿瘤新抗原负载更高，CD3+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞增加，程序性死亡蛋白[PD-1]和pd配体[L]-1表达增加，这表明前者可能对免疫检查点抑制剂更敏感[115]。

在60例大量预处理的EOC患者中，niraparib +抗pd1单克隆抗体pembrolizumab的联合治疗分别获得了18%和65%的客观反应和疾病控制[116]。超过80%的患者为BRCA野生型或未知，64%的患者为HR精通型或未知，35%的患者为PD-L1阴性。

表3报告了正在进行的联合使用PARPi和免疫检查点抑制剂治疗EOC的试验。

PARPi与抗血管生成药物的组合:抗血管生成剂诱导的缺氧下调BRCA和RAD51的表达，从而诱导HRD [117]．与奥拉帕尼单药治疗相比，奥拉帕尼联合cediranib在90例复发性、铂敏感的EOC患者中获得了明显更长时间的PFS(高级别浆液或子宫内膜样组织学或种系BRCA突变)与8.2个月，HR= 0.50;95% CI = 0.30 - -0.83)[118]。子集分析显示PFS有显著改善(中位数，23.7与5.7个月，p= 0.0013)和OS(中位数，37.8)与23.0个月，p= 0.047)，而BRCA两组的临床结果相似。突变的病人。在一项3期试验中，奥拉帕尼+ cediranib在BRCA-野生型或BRCA-突变的铂敏感复发性EOC患者中获得了与标准化疗相似的PFS[119]。

PAOLA1试验报道，对于卡铂/紫杉醇为基础的一线化疗+贝伐珠单抗后完全或部分缓解的晚期、高级别浆性和子宫内膜样EOC患者，贝伐珠单抗+奥拉帕尼联合维持治疗的PFS长于贝伐珠单抗+安慰剂(22.1个月)与16.6个月，HR= 0.59;95% ci = 0.49-0.72)[2]。预先计划的分析显示，无论是BRCA突变的HRD患者(HR= 0.33,95% CI= 0.25- 0.45)还是BRCA野生型的HRD患者(HR= 0.43, 95% CI=0.28 -0.66)，这种益处都是明显的，但在HR正常的患者(HR= 1.00;95% CI = 0.75 - -1.35)。

一项随机2期试验，包括97例铂敏感、复发的高级别液性或子宫内膜样EOC患者，结果显示，与单独niraparib相比，niraparib + bevacizumab显著改善PFS(中位数，11.9)与5·5个月，HR= 0.35,95% CI=0.21-0.57)[120]。基于这些结果，NCT03806049 3期试验计划比较双铂化疗+贝伐珠单抗与niraparib +贝伐单抗与涅拉帕尼+贝伐珠单抗+抗pd -1单克隆抗体dostarlimumab治疗铂敏感复发性EOC。

PARPi和PI3K/AKT/mTOR抑制剂的组合:抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路可下调乳腺癌和EOC中BRCA的表达，从而增强癌细胞对PARPi的敏感性[121,122]。

PI3K抑制剂BKM120 +奥拉帕尼联合使用可将brca1相关乳腺癌小鼠模型中的肿瘤加倍延迟至70天以上，并将brca1相关乳腺癌异种移植瘤的肿瘤加倍延迟至50天以上，而单独使用奥拉帕尼可适度降低肿瘤生长[123]．类似地，BKM120与奥拉帕尼协同作用诱导凋亡和抑制PI3K突变EOC细胞的迁移和侵袭在体外[122]。这两种药物联合使用对腹腔播散的EOC小鼠移植模型产生了强烈的治疗效果。

在一项1b期研究中，28例有高级别浆液组织学或任何组织学但有种系BRCA突变的复发性EOC患者中，PI3K抑制剂alpesilib + olaparib分别在36%和50%的患者中取得了部分缓解和疾病稳定[124]。．在另一项I期研究中，BKM120 +奥拉帕尼联合使用分别在41例EOC患者的29%和49%以及18例乳腺癌患者的28%和44%中获得了部分缓解和病情稳定。在BRCA突变型和BRCA野生型患者中均检测到抗肿瘤活性[125]。

卡铂、奥拉帕尼、尼拉帕尼和PI3K抑制剂LY294002(5µM浓度)和c-Met抑制剂克唑替尼(2.5µM浓度)对高级别浆液EOC细胞系的生长有20-30%的抑制作用在体外[82]。与卡铂或LY294002 + PARPi组合相比，克唑替尼+奥拉帕尼或克唑替尼+尼拉帕尼顺序组合具有更强的协同作用，通过激活ATM/CHK2和抑制c-Met通路诱导细胞周期阻滞和凋亡。联合靶向c-Met和PARP的协同作用可能是克服高级别浆液性EOC中PARPi耐药的一种新方法，在这种恶性肿瘤中，克唑替尼与PARPi联合使用还有待进一步探索。

结论

在对铂基化疗有反应后，将PARPi作为维持治疗，可显著改善EOC患者的临床结局。尽管PARPi在BRCA突变的患者中发挥了最大的抗癌活性，但无论BRCA或HR状态如何，这些药物都是有效的，因此，广泛的患者可以从它们的使用中受益。然而，无论brca突变与否，患者最终都会对PARPi产生耐药性[72]。在临床环境中，只有BRCA次级逆转突变或BRCA启动子的去甲基化被检测为能够诱导PARPi耐药的事件。通过分析cfDNA可以评估突变的频率，这似乎提供了一个可靠的非侵入性工具，以确定哪些患者更有可能从PARPi治疗中受益。应研究Trabectedin、c-Met抑制剂和NF-kB抑制剂来逆转PARPi耐药。此外，新的联合疗法可能提高PARPi的疗效并克服对这些药物的耐药性。我们非常有必要进行更多的生物学研究，以调查PARPi耐药的药理学机制，并检测新的预测性生物标志物，以便更好地规划具有最大协同效应机会的联合疗法的临床试验[13126]。

的利益冲突

作者声明本研究不存在利益冲突。

作者的贡献

概念化，写作-初稿:AG;数据整理，形式分析，方法论，写作和编辑:AG, SC。

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