看看最近的文章

介绍

2型糖尿病(2型糖尿病)是成人中最常见的糖尿病类型，因其在胰岛素缺乏和抵抗方面的广泛变异性而闻名。2型糖尿病的日益流行与肥胖程度的增加有直接关系。最初，尝试用二甲双胍控制高血糖，同时改变生活方式。无论最初的治疗成功与否，大多数患者都无法维持适当的血糖控制。尽管医生和患者都有强烈的抵抗，胰岛素仍被用于2型糖尿病的长期血糖控制。通常使用的口服药物随着细胞功能的下降而变得不那么有效。重要的是要教育患者了解疾病的进行性，并将胰岛素作为一种适当的药物治疗，以避免胰岛素产生的负面污名永久化。为了获得理想的药代动力学特性和减少不良反应，胰岛素领域取得了重大进展。随着胰岛素类似物的发展，通过改变胰岛素的结构，它现在具有超过24小时的作用持续时间，表现出最小的变异性，维持血清浓度无峰无谷，并确保安全性和耐受性。基于这些改进，在2型糖尿病管理中实施胰岛素的阻力将大大减少。

数据显示，超过25%的患者可能会拒绝胰岛素治疗。患者通常有心理胰岛素抵抗，研究表明，这种抵抗的临床表现可能指向一个单一的问题，如害怕针头。它也可以表现得更加复杂，包括患者对胰岛素治疗意义的信念，胰岛素治疗所需技能的自我效能感差，缺乏适当的信息。通过质疑患者对胰岛素治疗的知识和他们先入为主的看法或恐惧来克服这些障碍至关重要。大多数这些新配方消除了患者开始或继续胰岛素治疗的常见担忧，也消除了医生早期将胰岛素作为适当和有效治疗2型糖尿病的担忧。

胰岛素Degludec

胰岛素degludec是一种超长效胰岛素类似物，它具有一个谷氨酸间隔物，连接一个16碳脂肪二酸链，取代人胰岛素[1]中B30位置的苏氨酸。这允许一个稳定的二六聚体结构，而不是六聚体人胰岛素。这种模拟物的结构特性允许胰岛素缓慢而稳定的吸收，而不依赖于注射部位的血液灌注。它还允许长期、持续地给药。研究表明其半衰期为25.4小时，总持续时间为42小时。一旦在三天内达到稳态浓度，浓度就不会动摇。这与可获得的基础胰岛素形成对比，后者呈现出峰值和低谷。与甘精不同，去谷糖胰岛素在给药前12小时浓度较高，在给药后12小时浓度降低。葡萄糖胰岛素分布均匀，每夸脱25%在24小时的药效学分析之后。这种均匀分布的胰岛素管理提供了简单性，并大大减少了那些认为胰岛素治疗是复杂的。

美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构的研究表明，degludec与较低的确诊低血糖发生率以及降低夜间血糖有关。研究还表明，固定时间和灵活的degludec方案具有相似的疗效和安全性，为患者在给药时间上提供了灵活性[10]。这增加了患者对治疗的依从性，因为它使治疗不那么复杂和苛刻。Degludec可用于两种类型的糖尿病的基础和基础丸治疗。

甘精胰岛素U300

甘精胰岛素U300 (Gla-300)于2015年获得美国FDA批准，是甘精胰岛素U100 (Gla-100)的更浓缩配方，其作用时间更长，浓度变化更小。它与人胰岛素在结构上的不同之处在于在B30位置后添加了两个精氨酸分子，并在A21[8]位置用甘氨酸代替天冬酰胺。这允许在皮下注射部位形成微沉淀，允许缓慢，延长释放。在稳定状态下，Gla-300比Gla-100更稳定，半衰期为18-19小时，与剂量无关，降血糖活性长达36小时。

随机对照临床研究表明，Gla-300的疗效与Gla-100相当，但低血糖的风险更低。一项随机临床试验的荟萃分析显示，与Gla-100相比，Gla-300在6个月期间夜间低血糖事件年化率的相对差异降低了31%。这一点很重要，因为低血糖发作与工作效率下降和可避免的医疗保健使用率增加有关。胰岛素治疗后继发低血糖的费用估计为每人每年2000美元左右。一项研究表明，夜间低血糖事件与自我血糖监测增加有关，约15%的患者减少胰岛素剂量以防止再次发生，这可能不利于长期的整体血糖控制。

与degludec胰岛素类似，Gla-300的长作用时间使剂量灵活，同时保持疗效和安全性。患者不遵医嘱很大程度上归因于治疗的复杂性和负担。给药频率与依从性成反比。限制较少但效果相同的治疗方案将增加患者的合作和提高护理质量。在一项比较灵活给药(24 +/-至3小时)和固定给药(24小时)的研究中，在12周的时间内，用血红蛋白A1C的变化、空腹血糖的变化和每日胰岛素剂量来衡量疗效，在最后一次给药前24小时或后24小时内的灵活给药时间对血糖控制和低血糖发生率没有影响。

GLP-1激动剂/基础胰岛素联合使用

2016年11月21日，美国FDA批准了甘精胰岛素/利昔那肽100单位/mL和33微克/mL联合注射，用于治疗基础胰岛素或利昔那肽控制不充分的2型糖尿病。这种疗法每天注射一次。

2016年，对iGlarLixi的疗效和安全性进行了研究。接受iGlarLixi治疗的患者平均糖化血红蛋白为6.9%，而接受iGlar治疗的患者平均糖化血红蛋白为7.5%。接受iGlarLixi治疗的患者平均体重下降0.7kg，而接受iGlar治疗的患者平均体重增加0.7kg。血糖<70mg/dL的症状性低血糖在两组之间具有可比性[14]。

美国FDA还批准了胰岛素/GLP-1激动剂联合胰岛素degludec/利拉鲁肽100单位/mL和3.6 mg/mL用于治疗基础胰岛素或利拉鲁肽控制不充分的2型糖尿病患者。

关于degludec和利拉鲁肽双重治疗的研究已经证明了降低血红蛋白A1c，减少体重增加的功效，同时显示出与甘精胰岛素[15]相似的不良事件。

体重增加是糖尿病患者的一大障碍。2型糖尿病患者被强烈鼓励减肥，并有一个最佳的身体质量指数，所以对患者来说，服用一种矛盾的药物似乎是不合逻辑的。这种可注射的组合与其他新的胰岛素配方一起，可以维持体重，甚至可能导致一些患者体重减轻，这将使他们更倾向于遵循治疗计划。

这些GLP-1激动剂/基础胰岛素组合的单剂量注射递送系统为高血糖管理提供了方便。这种疗法不需要在口服药物的同时安排胰岛素注射的时间，而是只需要每天早上一次剂量。减少糖尿病管理的频率和复杂性将使患者对糖尿病管理的依从性得到改善。

讨论与结论

在美国人口中的患病率持续上升，是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和截肢的主要原因。虽然胰岛素仍然是2型糖尿病患者控制血糖最有效的治疗方法，但患者不愿意开始使用胰岛素。需要治疗2型糖尿病的人数也将持续上升。随着现代治疗面临的问题，如患者对胰岛素治疗的抵抗，血糖控制不足，低血糖的风险和体重增加，控制这种慢性疾病将是困难的。近年来，随着胰岛素类似物的扩大，制药市场对患者胰岛素不依从性做出了反应。新型胰岛素和胰岛素/GLP-1激动剂组合的发展为传统的2型糖尿病高血糖治疗提供了可能的替代方案。

在这些新的治疗方案中实施的针头技术的进步可能会提高患者的依从性。由于焦虑、疼痛和针头恐惧症，传统的皮下注射针头的使用已经广泛不受欢迎。更短和更窄的针头的发展有助于减轻注射不适b[20]，可以减少疼痛和增加患者的依从性b[21]。

随着基础胰岛素/GLP-1激动剂联合使用降低低血糖和体重减轻的风险，患者对胰岛素治疗的依从性可能会提高，并允许适当的血糖控制。新型胰岛素治疗2型糖尿病的发展是一个激动人心的时刻，它解决了医生和患者在治疗这种进行性和普遍存在的疾病bbb时主动避免胰岛素治疗所面临的问题。

作者的贡献

s。b。写了手稿，研究了数据。t.m.和K.D.研究数据。

担保人的声明

Steven Barag博士是这项工作的担保人，因此，他可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

参考文献

1. 张晓明，张晓明，张晓明，等。(2013)甘精胰岛素与去谷糖精胰岛素联合应用治疗1型糖尿病的临床疗效及安全性研究[J]。临床内分泌学杂志98: 1154 - 1162。［Crossref］
2. Nishimura E, Rensen AO, Falckhansen BO, Stidsen C, Olsen GS等。(2012)degludec胰岛素是新一代超长效基础胰岛素，旨在维持充分的代谢作用，同时最大限度地降低有丝分化潜能。美国糖尿病协会(ADA)第70届科学会议:摘要1406-P。
3. 王志强，陈志强，2013版权所有。将相对有效性转化为实践:以糖尿病药物为例。医疗保健48: s153 - 158。(Crossref)
4. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S，等。(2012)去糖精胰岛素在1型糖尿病稳态条件下的药效学变异性比甘精胰岛素低4倍。糖尿病与糖尿病14: 859 - 864。［Crossref］
5. Kurzhals P, Heise T, Strauss HM, Bøttcher SG, Granhall C，等(2011)多六聚体形成是胰岛素脱葡糖酸超长降血糖作用的潜在机制。糖尿病60: LB12。
6. Birkeland KI, Home PD, wenddisch U, Ratner RE, Johansen T，等。(2011)新一代超长效胰岛素与甘精胰岛素治疗1型糖尿病的随机对照试验。糖尿病护理34: 661 - 665。［Crossref］
7. 张晓明，张晓明，张晓明，等。(2013)甘精胰岛素与去谷糖精胰岛素联合应用治疗1型糖尿病的临床疗效及安全性研究[J]。临床内分泌学杂志98: 1154 - 1162。
8. Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH(2014)新型甘精胰岛素300 U/ml与100 U/ml代谢相同的研究。糖尿病与糖尿病16: 873 - 876。(Crossref)
9. Ritzel R, Roussel R, Bolli GB等。(2015)患者水平荟萃分析:新型甘精胰岛素300 U/ml与甘精胰岛素100 U/ml对2型糖尿病患者血糖控制和低血糖的影响。糖尿病与糖尿病17: 859 - 867。［Crossref］
10. Brod M, Wolden M, Christensen T等。(2013)了解非严重夜间低血糖事件的经济负担:对工作效率、疾病管理和资源利用的影响。健康的价值16: 1140 - 1149。［Crossref］
11. Matsuhisa M, Koyama M, Cheng X, Sumi M, Hirose T(2015)新型甘精胰岛素300 U/mL与100 U/mL在日本T1DM患者12个月的持续血糖控制和较少夜间低血糖(EDITION JP 1)。糖尿病64: A250。
12. Yki-Järvinen H, Bergenstal RM, Bolli GB, Ziemen M, Wardecki M，等。(2015)新型甘精胰岛素300 U/mL与甘精胰岛素100 U/mL在基础胰岛素和口服降糖药治疗2型糖尿病患者的血糖控制和低血糖:EDITION 2随机12个月试验，包括延长6个月。糖尿病与糖尿病17: 1142 - 1149。［Crossref］
13. Riddle MC, Bolli GB, Home PD等。(2016)甘精胰岛素300u /mL灵活给药间隔与固定给药间隔对2型糖尿病患者的疗效和安全性。糖尿病技术18: 251 - 257。［Crossref］
14. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, Unger J, Bellido D，等。(2016)甘精胰岛素+利昔那肽可定比组合利昔兰治疗基础胰岛素和二甲双胍控制不充分的2型糖尿病的疗效和安全性:利昔兰- l随机试验。糖尿病护理39: 1972 - 1980。(Crossref)
15. Buse JB, vilsb约ll T, Thurman J, Blevins TC, Langbakke IH，等。(2014)利拉鲁肽在去葡糖苷胰岛素与利拉鲁肽固定比例联合应用中的贡献(IDegLira)。糖尿病护理37: 2926 - 2933。(Crossref)
16. 世界卫生组织(2016)《全球糖尿病报告》，日内瓦。
17. 李建军，李建军，李建军，等。(2005)糖尿病患者对胰岛素治疗的抵抗:糖尿病态度、愿望和需求(DAWN)的研究结果。糖尿病护理28日:2673 - 2679。［Crossref］
18. 高晓明，吴志强，李志强(2016)胰岛素-利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究。内分泌专家Rev Endocrinol Metab11: 7-19。(Crossref)
19. 哈纳斯R(2004)减少儿童和青少年糖尿病患者的注射疼痛:留置导尿管的回顾。Pediatr糖尿病5: 102 - 111。(Crossref)
20. Aronson R(2012)胰岛素治疗中舒适和不适的作用。糖尿病技术14: 741 - 747。(Crossref)
21. Gill HS, Prausnitz MR(2007)针的大小是否重要?糖尿病科学与技术[J]1: 725 - 729。(Crossref)
22. Marín-peñalver JJ, Martín-timón I, Sevillano-collantes C, Del cañizo-gómez FJ(2016) 2型糖尿病治疗进展。世界糖尿病杂志7: 354 - 395。［Crossref］