摘要
在过去的十年里,对人类微生物组的研究彻底改变了我们对代谢和炎症疾病的研究方法。肥胖和2型糖尿病(T2DM)是首批肠道菌群变化可能与特定生化结果相关的疾病,这些生化结果与疾病发展有因果关系。
糖尿病病谱似乎是微生物组相关疾病的一个特定领域,其中代谢和炎症因子“汇聚”,它们可能部分独立发展,导致这种疾病的“janus -面容”。一方面,血糖控制和糖尿病并发症风险之间的联系已经得到了很好的证实,然而,即使适当控制血糖水平也不能在所有情况下预防糖尿病并发症。从这个角度来看,神经病是最不被诊断和最不可逆的并发症之一。作为T2DM日益流行的一部分,它是患者发病率和生活质量的优先领域之一。尽管如此,无论是神经病变的筛查还是二级预防,在公共卫生层面上都没有得到令人放心的解决。微生物组研究可能有助于了解生活方式因素和特定危险因素之间的联系,发展广泛的糖尿病并发症。
我们打算概述新的微生物组相关的假定机制及其与T2DM患者生活方式危险因素的关系。这可能为生活方式干预提供了坚实的帮助基础,生活方式干预是管理这些患者中最明显,但也是最困难和未充分利用的机会之一。
关键字
微生物组,神经病变,2型糖尿病,丙酸感应,肠道屏障,格林-巴利综合征
缩写
比克斯塔夫脑炎
GBS - Guillain-Barré综合征
HCMV -人巨细胞病毒
HHV-5 -人类疱疹病毒5型
HMP -人类微生物组计划
IR -胰岛素抵抗
IRS -胰岛素受体底物
脂多糖
Mtorc1 -雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点
NASH -非酒精性脂肪性肝炎
PAMP -病原体相关分子模式
PRR -模式识别受体
短链脂肪酸
TLR - toll样受体
T2DM - 2型糖尿病
UC -溃疡性结肠炎
人体微生物群
人类微生物群是一个复杂的生态系统,其重要性在过去十年中已广为人知。通过使用新一代测序[1],人类微生物组计划(HMP)确定了在健康志愿者7个身体部位定植的细菌群。微生物群是一组定植在人体上的细菌物种,微生物组这个名字指的是一组可以为每个人唯一定义的细菌基因。这使得各疾病组背景与健康平均的偏差具有统计上的可重复性和精确可比性,未来对个体在疾病风险或发病机制方面也可能具有诊断意义,可能是迈向个性化医疗新时代的重要一步[2]。
对人体微生物组的早期研究表明,绝大多数在人体定植的细菌(约80%)生活在结肠中,并且在体重方面很重要,相当于一个80公斤的人的总体重约为2公斤。它的基因库总量是人类基因库[3]的150多倍。
构成人体微生物组的细菌对消化有显著影响,其代谢产物被吸收,并提供大约40-60%的脂肪酸在血液中循环。它们在维生素的吸收中起作用;微量元素和微量元素,它们也有助于产生这些元素,并使它们为人体所用。在消化吸收和营养供应方面,它们的作用与植物发根上的细菌非常相似,与宿主[6]密切共生共生。它们的生物多样性和分布的平衡是宿主暴露于环境破坏的一个很好的指标,其累积效应可以在任何给定时间测量的基因库中追踪[7]。
西式的生活方式、饮食习惯和大规模生产的农产品都对人类微生物组的组成有关键影响,HMP的第一个重要结果是肥胖和2型糖尿病与受损的微生物组[8]的因果关系。此后,其病理机制及其与胰岛素抵抗的关系已经被绘制出来:研究表明,由于所谓的丙酸感应现象,骨骼肌中的细菌短链脂肪酸通过激活细胞内信号通路导致mTORC1的激活,从而抑制胰岛素受体底物磷酸化[9]。
因此,胰岛素信号的抑制在胰岛素抵抗(IR)的发展中起着重要作用,并与代偿性高胰岛素血症一起同时导致脂肪细胞[10]中葡萄糖摄取和酮体积累的增加。然而,高胰岛素血症的血糖曲线下降的特征减慢了思维,导致紧张,并鼓励增加糖的摄入量。随着人类在过去几十万年的进化过程中肠道菌群之间的进化相互作用,细菌可以“利用”“让宿主知道”什么样的食物最适合它们的生存条件[11]的生化机制已经进化出来,这并不奇怪。在健康的共生状态下,这是一个微调调节器,能够长期适应可用营养物质以及人类和细菌生态系统的平衡。然而,工业化的营养,特别是高能量加工食品的消费,使得营养摄入在时间和能量摄入方面越来越有效。与此同时,它对细菌产生了强大的进化压力,可能会在人类寿命期间显著降低肠道菌群的多样性,从而进化出肥胖和T2DM[12]的微生物组特征模式。
- 从胰岛素抵抗到糖尿病
医学上一个众所周知的现象是,几个致病因素可能在一个共同的“最终最终”的作用机制下,导致症状学的特点。典型的例子是腹泻,其最终的共同途径是渗透活性肠内容物积聚在结肠,阻止水的再吸收[13]。渗透活性肠内容物进入结肠的原因可能有很多,例如,细菌毒素诱导Na/K atp酶瘫痪,形成富含离子的食糜[14],消耗含有难以消化的糖的食物(如乳糖敏感的情况下的乳糖[15]),或由于加速运动或消化不良从小肠吸收不完全后进入结肠的营养物质[16]。
据我们所知,胰岛素抵抗的一个重要原因是短链脂肪酸(SCFAs)的过度生产或使用减少,特别是由肠道菌群的某些成员产生的丙酸。这通常是由于负责丙酸过剩生产的细菌家族比例的变化引起的肠道菌群失调。因此,摄入的食物的细菌代谢通常会导致丙酸过量生产,这通过前面提到的2018年描述的丙酸传感机制导致mTORC1激活,这导致胰岛素受体[17]的细胞内信号通路的抑制。
作为一名临床医生,了解其在胰岛素抵抗和T2DM发展中的作用是极其重要的,因为治疗计划包括饮食、运动和昼夜节律等生活方式的改变,患者的睡眠情况[18]。
首先,了解2型糖尿病特征的发展及其与肥胖的因果关系至关重要。第一步是肠道内丙酸过剩。最重要的最终共同途径似乎是肠道中致病性丙酸/丁酸代谢物水平的发展,因为肠道菌群的独特性使得很难预测70%个体[19]模式产生“总和”丙酸[20]的能力。理解这一点非常重要,因为在高能量消耗的情况下,胰岛素抵抗表型也可以在没有临床胰岛素抵抗的情况下发展。典型的例子是职业运动员[21]。在他们的病例中,肥胖和临床胰岛素抵抗都与改变的微生物组模式无关,只要丙酸产量的增加伴随着与肠道菌群模式改变相关的持续高强度肌肉工作,就不会出现临床症状。然而,一旦丙酸感应机制“开启”,首先的症状是骨骼肌性能的恶化,IR后胰岛素水平上升,骨骼肌碳水化合物代谢[22]中断。
重要的是要看到,在丙酸生产中占主导地位的转移菌群的组成部分,只要过度生长持续存在,就会产生丙酸的优势。因此,在出现临床症状期间和之后的3-6个月内,饮食干预应该是有意识的和一致的,以保持能够改变肠道菌群的饮食,并实现“低能量收获”的代谢特征。同时,脂肪组织诱导产热和间歇性骨骼肌训练是最大限度消耗丙酸的最有效方法。
“有氧”体力消耗的生酮转变及其长时间保持较低强度是对激活脂肪组织代谢的一种误解。他们的想法是,多余体重的释放是由骨骼肌工作的生酮转移引起的,一段时间后,它“启动”,因此能够调动储存的脂肪。然而,在胰岛素抵抗表型的情况下,高胰岛素水平将血糖(即使来自蛋白质为主的饮食)推向SCFA储存,再加上日常久坐不动的智力工作,导致反应性低血糖和饮食后胰岛素峰值后的注意力难以集中。通过增加咖啡和零食的摄入,一方面可以维持血糖水平和当前的SCFA储存,另一方面,白天通过降低睡眠深度和质量摄入的咖啡因会减少神经细胞中储存的营养物质(Nisse颗粒等)。后者反过来又进一步暴露了患者的精神活动,导致他们经常吃零食。
因此,在骨骼肌和脂肪组织的激活中,间歇性负荷的效率要高得多,这使得身体能够更好地适应,并在当前峰值负荷下调动骨骼肌能量储备。这种最大负荷/休息循环已被证明在增加肌肉质量和更有效的丙酸“燃烧”每时间单位的有效性。然而,就脂肪组织而言,应该从进化的角度来强调它在热量管理中的作用。由于日常活动的时间有限,恢复耐寒性/产生余热是非常重要的。在肥胖个体的退化脂肪组织中很少有线粒体。以前有一种误解,认为新生儿的棕色脂肪组织含有无数的线粒体,随着年龄的增长,脂肪组织会逐渐减少,变成成年人典型的白色脂肪组织,这是正常的。这确实是一个可逆的退化现象。游泳是一种很好的扭转这种情况的方法,因为肌肉运动速度较慢,脂肪组织产热的需求更强烈,因为骨骼肌的产热较低,而脂肪组织在大表面上的绝缘作用,由于水的高电导率,并没有真正减少这种需求。所有这些要素的逐步诱导:骨骼肌和脂肪组织的代谢激活可以同时诱导显著的代谢活动、间歇性负荷和持续的热量释放,而关节损伤的风险很小[24]。
综上所述,从实际的角度来看,血液中循环并到达组织的丙酸盐水平对IR的发展有显著影响。在日常临床实践中,测量丙酸水平昂贵且难以进行,但诱导胰岛素水平的增加提供了一个很好的近似值[25]。主要的治疗目标是降低丙酸水平,这可以通过增加使用和减少产量来实现,但从长远来看,通过适度的体育活动,降低丙酸生产菌群的比例是不可避免的。使用mTORC1抑制剂,如二甲双胍,是一个额外的因素,即使在较高的丙酸水平下,也可能暂时逆转IRS磷酸化的抑制作用,但对于与患病微生物组和PAMPs相关的T2DM其他并发症,它没有保护作用。[26](图1)。
图1:丙酸传感机理。
炎症和屏障
除了肠道菌群的代谢作用外,糖尿病疾病谱的进一步重要因素是炎症和靶器官并发症[27]。这些与疾病进展密切相关,但据我们所知,它们与血糖水平的变化没有因果关系。这对于预防糖尿病并发症至关重要,因为避免并发症的一个重要但不充分的条件是通过药物和胰岛素治疗达到代谢平衡[28]。
如果我们“从摩天大楼的角度”来看临床综合征,这就解释了为什么这些病变不是糖尿病所特有的:微血管和大血管病变或神经病变不仅仅发生在糖尿病中,它们的各种光谱也可以以特发性的方式发展,起病时间和严重程度可以单独改变[29,30]。
大多数微生物组并发症理论的证据来自对非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎(NASH)的研究。今天,在美国,大约30%的需要移植的肝衰竭来自这一疾病群体,因此它的公共卫生意义在全球范围内日益增长,随着[31]型糖尿病发病率的急剧增加。
在NASH进展的中心不是脂肪变性,而是炎症。肝脏的鼻窦循环保证了从肠道进入门静脉血液的代谢物、毒素和炎症代谢物不会直接进入体循环[33]。
细菌细胞壁成分的炎症作用早已被证实。自输液疗法引入以来,经常出现发烧现象,如在旧医院输液厂,由于灌装线的细菌感染,尽管巴氏消毒。即使输液液中没有生物体,生化脂多糖型原核细胞壁成分仍然具有发热作用[34]。早在先天免疫及其机制被发现之前,这就是一个众所周知的现象,这些引起发烧的细菌颗粒被称为细菌“内毒素”[35]。内毒素的一个特征性临床表现是急性胰腺炎的发病机制,其严重程度与肠道细菌内毒素易位[36]密切相关。考虑到发病机制,预防性抗生素治疗不能改善预后也就不足为奇了,然而,通过早期空肠喂养恢复肠屏障的完整性,即使在最严重的疾病[37]的情况下,预后终点也发生了巨大的变化。
此后,进化上高度保守的先天免疫生化信号机制被描述为[38]。很明显,原核/真核细胞成分的生化差异是激活的关键因素,结构上高度异质的分子也能够激活防御机制。因此,今天它们不再被描述为内毒素或LPS,而是被称为“病原体相关分子模式”(PAMP)[39]。
在NASH发病机制的中心,有PAMP结构从肠道进入门静脉,能够激活鼻窦循环中的先天免疫(通过循环组织组织细胞-抗原呈递库普弗细胞),并诱导局部炎症反应[40]。这种炎症的标志是转氨酶水平升高,其程度与炎症的严重程度相关[41]。因此,鼻窦循环相当于一个“过滤系统”,通过门静脉系统防止肠道细菌感染。然而,这种防御系统对进入门静脉的pamp型细菌抗原敏感,然后通过受损的屏障进入鼻窦循环。PAMP的浓度水平和炎症的持续时间共同决定了[42]现象会导致什么局部破坏。总的来说,其预后与肝脏的其他慢性炎症性结构改变没有什么不同,这些变化也是慢性病毒性肝炎的特征:纤维化随后有进展为肝细胞癌[43]的风险。
这种新的发病理论也揭示了酒精诱导的肝损伤。酒精可以剂量有效地增加肠屏障的渗透性。确切的生化细节仍然未知,但可能是由于其溶解肠道(部分细菌)粘液的疏水特性,这在屏障形成中起着关键作用。即使是饮用1分升的葡萄酒,进入门静脉循环的PAMP量也会增加约30%。其个体方差已知,这与屏障结构(如紧密连接)[44]的遗传变异有关。
溃疡性结肠炎是这一疾病谱系的一端,其特征是屏障功能受损和对来自大肠的细菌PAMPs的炎症反应,大肠是人体细菌最大的残留物[45]。因此,原发性硬化性胆管炎伴进展性自身免疫性肝病[46]及其伴随的窦性炎症现象消失性胆管综合征[47]在溃疡性结肠炎患者肠道微生物组方面形成了一个独特的群体也就不足为奇了。事实上,麸质敏感性肠病在这些家族中表现出40%的一致性,这与影响小肠的遗传屏障缺陷的临床综合征相对应,也为发病机制[48]提供了新的线索。因此,同一家族内某些疾病的发展受到遗传易感性和环境影响的影响。结肠中肠道菌群形成物种的炎症或屏障损伤转移导致UC综合征[49],而小肠异常可能使临床表现转向麸质负荷增加[50,51],其他因素可能导致乳糜泻。多因素发病机制尚不清楚,但它是消化病学的一个深入研究领域。
因此,肠道起源的循环PAMP结构在全身炎症的发生中起着核心作用,而PAMP抗原的性质(形成肠道菌群的细菌分布和比例)及其数量在其临床表现[53]中尤为重要。PAMP抗原的性质主要与肠屏障[54]的状态有关。当然,作为炎症“病灶”的PAMPs可能不仅仅来源于肠道,大约80%的PAMPs来源于肠道。此外,任何感染性结节,如败血症,都可以诱导这一过程,而身体的“过滤”系统,根据病灶的不同,可以与局部炎症及其特有的临床症状发生反应。这种病理机制可能发挥作用的重要过滤系统包括肾脏[55]、血脑屏障[56]、睫状体和眼睛中的Bruch膜——后者的炎症过滤缺陷是老年青光眼和黄斑变性[57]发病的中心。
这与经典的免疫复合体疾病的发病机制和临床表现不同,也与风湿热的抗原拟态机制不同。因此,与后者类似的疾病实体与肠道微生物组有关,这将在后面讨论[58]。在肠道微生物组中,第一种潜在致病性细菌,普氏菌copri研究发现,高达40%的新发类风湿关节炎(NORA)[59]是由维生素b引起的。在普雷沃氏菌诱导的关节炎的情况下,一些宿主相关,和环境因素共同作用,诱导主要的IL17产生炎症表型。然而,正是受损的肠道屏障决定了为什么一些普雷沃氏菌丰度高的患者会演变成关节炎,而另一些患者则不会。在这里,该疾病是多因素的,其中普雷沃氏菌失调是发病的必要因素,但不是充分因素[61](图2和3)。
图2:由病原体相关分子模式引起的肝硬化发病机制——健康控制的渗透性。
图3:由病原体相关分子模式引起的肝硬化发病机制——改变的微生物群增加了渗透性。
神经病变和炎症
神经病被定义为中枢或周围神经系统的损害,通常与炎症相关,导致目标器官功能障碍。根据神经纤维损伤的类型、损伤的位置和时间过程的不同,临床表现可能非常不同。由于大多数临床重要疾病组的神经病变的病理机制尚不清楚,因此它们的分类并不精确。最常见的神经病变病因的治疗尚未解决,如糖尿病[62]、老年[63]、酒精[64]和药物(医源性)神经病[65]引起的神经病变,也突显了这一点。因此,通常以临床描述为主,如感觉、运动、自主神经[66]、混合、单神经[67]和多神经病变[68],具有内涵,预后前景一般。
微生物组的研究可以为神经疾病的发病机制带来重要的新见解。这种方法尤其重要和有用,特别是考虑到最近关于酒精的使用[69]和糖尿病的发病机制与微生物组[70]的发现,因为它提供了一种阻止进展的方法。直接干预,并可能为缓慢再生提供最佳条件,并可能改善患者的生活质量,直到适当的对照随机临床试验在未来几年完成,有针对性的治疗干预将是可用的[77,72],特别是在Guillain-Barré综合征的情况下。
因此,从具有揭示的病理机制的罕见神经疾病开始,具有重要的教学意义,可以深入了解潜在的有害因素及其自然临床过程,可以作为研究和治疗具有重大公共卫生重要性的原因的模型。
首先,需要提到的是格林-巴利综合征:它是由PAMP结构抗体引发的自身免疫性炎症引起的,PAMP结构抗体通过抗原模拟机制在肠道感染后的不同但在许多情况下诱导的免疫反应中与神经节苷酸交叉反应。临床症状的性质和严重程度(格林-巴氏综合征亚型)取决于引起它的感染和产生的抗体的特异性。就时间进程而言,它是一种急性疾病,病程几天,进展迅速,通常先影响下肢运动神经支配,病程向近端扩散,也影响自主神经系统。由于其广泛的外观,它被归类为一组多发性神经病。最常见的原因是空肠弯曲杆菌感染,约占所有病例的30%。另外约10%由多种巨细胞病毒HCMV-HHV-5引起[73]。在其他几种病毒和细菌感染中已描述了与GBS的关联,但与疫苗的关联更为重要。流感疫苗应得到重视,据描述,每10万居民约有5-6例。然而,已有研究表明,GBS不仅可以由疫苗诱发,也可以由病毒本身诱发,因此接种疫苗的益处是毋庸置疑的[74]。
糖脂类作为重要的抗原表位参与先天免疫的发展,能够激活TLR系统,从而参与炎症细胞的粘附、启动和迁移的激活。
神经疾病的临床表现与TLR多态性无关,考虑到已知的GBS的发病过程、已知的病理因素和抗原拟态机制,这些疾病很可能大多通过抗原拟态机制启动神经元损伤,并基于表位的性质确定其脱髓鞘或轴突形式、定位和特异性[75]。
这些疾病的经典急性形式与侵袭性肠道感染有关,其中针对细菌细胞壁表位的体液免疫反应也产生IgG抗体,而不是足够的IgA类型,局部有效的免疫球蛋白类。这一过程的调控和调控缺陷是抗原拟态形成的关键问题之一。
当对抗细菌糖脂细胞壁表位的IgG抗体与神经元膜上的糖脂基团发生交叉反应时,自身免疫就发生了,主要是神经节苷苷分子:神经节苷GM1、GD1a、GT1a和GQ1b基团[76]。例如,与GQ1b分子相连的抗体可能与Miller Fisher亚型和包括Bickerstaff脑炎(BBE)在内的GBS相关形式有关[77]。
IgA / IgG“开关”是致病机制的关键之一,几十年来一直引起重大争论。在发现肠道微褶细胞的抗原呈递作用之前,研究了遗传和hla依赖机制,但尚未得出结论。事实证明,在肠屏障功能正常的情况下,细菌抗原通常通过微折叠细胞呈递,导致IgA分泌免疫反应[78]。重要的是它没有自身免疫潜能通过它的局部作用。
然而,据我们所知,IgM / G抗体开关的发展不是由于遗传易感性,而是由于另一种抗原呈递:除了屏障功能受损外,细菌抗原表位进入间质空间,或者在肠道抗原的情况下,通常进入门静脉循环,能够诱导系统性体液免疫反应,这在非常广泛的范围内具有自身免疫潜力。例如,在神经疾病中,针对滑膜,与非侵入性肠道细菌组内微生物组相关的第一个主要演员是普氏菌copri.同样在这种情况下,非侵入性PAMP可以通过越过屏障引起严重的自身免疫性关节炎。同时,当势垒函数完好无损时,普氏菌copri是人体肠道菌群中纤维分解的活跃成员,通常可以丰富与生素食营养有关的肠道菌群,没有任何病理伴随因素。
在这两种情况下,我们都面临着以糖脂细菌细胞壁表位为中心的多因素发病机制,或穿过肠道或其他屏障的其他PAMP结构。抗原拟态和自身免疫的发展——与GBS基础的侵入性细菌相反——类似于已知100年的侵入性气道或泌尿生殖系统病原体,反应性关节炎包括非侵入性细菌的抗原表位。因此,疾病的病程不会是“数字”的:0或1,但自身免疫将是波动的,并与始终穿透屏障的抗原表位的数量成正比——这也受到这些结构的缓慢和有限的再生潜力的影响。因此,临床图像更加丰富多彩,较少同质性,就时间而言,它有一个长期的过程。
今天,超过20种不同的糖脂表位在急性和慢性神经病综合征中的作用已被证实。特别是,关于急性轴突神经病和神经节苷GM1、GD1a、GM1b和GalNAc-GD1a的抗体,以及针对GBS的颅、球和感觉形式和GQ1b、GT1a、GD1b和GD3的神经节苷的抗体,有重要的数据可用。这些结构和相关的细菌PAMP结构以及空肠弯曲杆菌的结构有很好的文献记载,与神经元攻击点的相关性及其临床表现也有描述。同时,病理机制已在实验模型中得到证实在体外而且在活的有机体内[79]。
PAMP易位诱导的先天免疫的作用也很可能,其确切机制尚不清楚,但其在神经病变综合征发展中的意义已得到充分证明,包括在神经性疼痛中。模式识别受体在周围神经损伤后疼痛和神经源性炎症的发展中起着重要作用。大多数数据与TLR家族有关,而其他prr的作用在很大程度上是未知的[80]。
为临床医生带回家的信息
综上所述,可以为临床实践得出温和但重要的结果:就像Guillain-Barré综合征一样,有希望治疗糖尿病周围神经病变的病因和停止进展,这是一个长期而渐进的临床过程。从历史上看。
第一步是抑制异常的细菌pamp易位。这一点尤其重要,因为一些用于对症治疗的止痛剂、非甾体抗炎药和社会可接受的饮酒水平显著增加了肠屏障的渗透性。
此外,某些食物和香料也会增加门静脉循环中PAMPs的浓度,例如辣椒、辛辣食物、含有高草酸盐的蔬菜(沙拉中的生菠菜等)、乳化剂食品添加剂(用于酱汁和蔬菜奶制品)。
在绘制出潜在的细菌抗原表位并接种特定的抗独特型疫苗或消除抗原源本身(例如通过粪便移植)之前,可以向患者提供简单而廉价的日常生活方式建议,特定的益生元和益生菌策略也可以通过支持屏障功能的恢复来帮助患者。
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