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摘要

客观的该研究的目的是根据肥胖受试者的血清水平及其与炎症标志物、代谢特征和脂肪病的关系，确定脂联素-低聚物、resolvin-E1和趋化素水平的平衡是否有助于胰岛素抵抗(IR)的发生状态．

方法:这项研究包括230名个体，按照世界卫生组织的体重指数(BMI) kg/m进行分类²分为两组:不肥胖(从18.5到29.9)和肥胖(从30.0到39.9)。分别用人体测量法、酶法和免疫比浊法测定体脂质量分布、代谢和炎症标志物。ELISA法检测血清胰岛素、resolvin-E1、趋化素和脂联素低聚物。分析ir指标与肥胖、受试者工作特征(ROC)曲线和脂联素-低聚物、resolvin-E1和趋化素成分的相关性。

结果:肥胖者表现为脂肪病的地位,以代谢失调和亚临床炎症特征为特征。他们的resolvin-E1水平较高(' x±SD, ng/mL)(1227±668)与909±769,P趋化素(91±31 .与79±23日P脂联素(2257±797)与1030±1055,P= 0.011)，而hw -脂联素则较低(2470±1095与3236±1848,P= 0.010)，与非肥胖个体相比。个体与肥胖之间的IR指标也呈正相关(ρ从0.163到0.479)的身体脂肪测量，代谢和炎症情况。此外，hw -脂联素(ρ从-0.564到-0.214)的身体脂肪测量，代谢和炎症情况。ir指标、lmw -脂联素、resolvin-E1/趋化素关系在肥胖组和非肥胖组之间有差异，但在性别上无差异。ROC曲线显示lml -脂联素水平具有区分IR与非IR个体的潜在能力，AUC为0.815。P<0.0001 (95%， ci: 0.726-0.903)。

结论:目前的研究表明，lmw -脂联素- resolvine1 -chemerin血清失衡与肥胖个体的脂肪病建立了特定的关系，这可能是识别IR早期危险因素的一种方法。

关键字

脂联素低聚物，趋化素，resolvin-E1，脂肪病，体脂分布，胰岛素抵抗代谢标志物，炎症标志物

简介

肥胖的特征是白色脂肪组织(WAT)的高储存量和不规则分布。它具有代谢障碍和亚临床炎症过程，脂肪因子和趋化因子的合成增加，这些过程发展为脂肪病状态(WAT的病理功能)导致胰岛素抵抗(IR)[1-4]。

在WAT内部，免疫细胞与脂肪细胞之间的相互作用有利于释放脂联素和趋化素，刺激自身或周围细胞进一步产生炎症介质[5,6]。然而，愈合和促化解过程是由脂质介质(resolvins)的产生通过炎症/化解机制触发的[7,8]。

例如，resolvin-E1 (RvE1)通过内皮细胞与中性粒细胞的相互作用在炎症反应中产生，趋化素通过自分泌/旁分泌机制具有活跃和不活跃的作用，它在脂肪细胞的分化中发挥重要作用[9-12]。此外，脂联素由WAT合成，并在转录后发生变化，有三种低聚形式:三聚体(LMW)，六聚体(MMW)和高分子量(HMW)。这些变异表现出不同程度的功能差异，并发挥不同的生物学效应和组织选择功能[13-15]。

虽然，RvE1和趋化素在生化性质上不同，具有拮抗特性，但它们共享相同的受体CMKLR1[16]。在肥胖中，炎症反应[17]促进慢性亚临床炎症并导致IR[6]的发展，它与CMKLR1表达上调有关，当一种(RvE1)或另一种(趋化素)配体结合时，CMKLR1的表达退化了信号通路[1,18]。

在肥胖的背景下，我们基于低聚脂联素、RvE1/趋化素的血清水平以及与炎症标志物、代谢特征和脂肪病的关系，寻求建立能更好地表征IR设置的低聚脂联素、RvE1/趋化素的平衡状态．

患者与方法

研究对象

在这项横断面研究中，230名年龄在20至59岁之间的个体(63.9%为女性)从普通人群中入选。根据世界卫生组织的体重指数(BMI)标准将患者分为两组:研究组(肥胖者77例)体重指数为30.0 ~ 39.9 kg/m²对照组(非肥胖者n = 153) BMI为18.5 ~ 29.9 kg/m²．

道德的行为

在入组前，所有人在被告知要参加研究后，都在一份同意文件上签名。同意书遵循赫尔辛基宣言和机构审查委员会委员会(瓜达拉哈拉大学)准则，确保了生物安全的适当伦理和行为。

临床评估

对所有参与者进行体检和病史，并回答结构化问卷作为评估人口统计学和临床变量的先决条件;获取个人及家族病史。为了提高调查小组的质量，调查问卷包括了有关当前健康状况的问题状态，以及他们在过去三周内是否有体重变化，如果有人的答案是肯定的，这些人就被排除在研究之外。曾接受药物治疗、心血管疾病或既往诊断为高血压或糖尿病等代谢性疾病的个体也被排除在外。

受试者体脂分布、储存及肥胖状况

我们评估了以下测量:

身体脂肪的储存和分布:采用生物电阻抗分析(TANITA BC-418节段体成分分析仪)测定体重(kg)、体总脂肪量和躯干脂肪量[绝对(kg)和相对(%)]。东京，日本)到最近的0.1公斤;使用Harpenden皮褶卡尺(开口80mm，精度±0.2 mm，恒压10g /mm)在身体右侧获得5(腹部、二头肌、三头肌、肩胛下和腹膜上)皮褶厚度²；Holtain有限公司克罗斯威尔，Crymych, Pembs。， sa41 3uf, uk)。

外形尺寸(cm):高度用测量仪测量到最接近1mm (Seca GmbH & Co. KG。(德国汉堡)，腰围(WC)，臀围(HC)[19]和冠状腹径，使用人体测量玻璃纤维胶带(GULICK^®长度0 - 180cm精度±0.1;美国)。在髂骨水平(L4-L5)，使用滑梁腹壁卡尺测量矢状腹径(精度±0.1 cm, Holtain Ltd.)。Croswell, Crymych, Pembs, SA41 3UF, UK.)，患者在检查台上仰卧位[20]。

肥胖状况:为了确定肥胖和脂肪指数，使用了以下数学计算:BMI (kg/m²=体重(kg)/身高(m)²．体脂比(kg/m²) =体脂量(kg)/身高(m)²．腰高比=腰围(厘米)/身高(厘米)[21]。腰臀比= WC (cm) /HC (cm)。圆锥度指数= WC (m)/0.109√(体重(kg)/身高(m)²) = wc²/4π内脏面积(厘米²) = π (WC/2π -腹部皮褶)²．皮下腹部面积(厘米²) =总脂肪面积-内脏面积[22]。内脏脂肪指数:女性=(WC/ 36.58 +(1.896BMI))6(TG/0.81)6(1.52/HDLc)，男性=(WC/39.68+(1.886BMI)) 6(TG/1.03)6(1.31/HDLc)[23]。腹部容积指数(L) = [2(WC .²+ 0.7 (wc - hc)²) / 1000[24]。

所有这些测量都是由同一位人体测量学家按照人体测量指标测量指南推荐的程序进行的。

代谢和炎症标志物

研究对象在采集血液样本前禁食12小时，让血液在室温下凝固，然后在1509 RCF (Rotanta 460R, Andreas Hettich GmbH & Co. KG.)下在20℃下离心10分钟。收集血清并在-80°C保存，直到进一步分析。

通过常规酶促法、免疫比浊法和比色法，我们定量了空腹葡萄糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、HDLc、LDLc和VLDLc (Friedewald公式)[25]、(分别为高、低和极低密度脂蛋白胆固醇)、小密度LDLc (sdLDLc)、载脂蛋白A-1 (Apo A-1)和B (Apo B)以及非酯化脂肪酸(NEFAs mmol/L)的血清浓度(mg/dL)。高灵敏度C反应蛋白(限检0.15 mg/L)和补体成分3 (C3)， (Randox Laboratories 55 Diamond Road, Crumlin Co. Antrim, Northern Ireland UK)。Wintrobe法测定红细胞沉降速率(ESR, mm/h)

基于脂质测量，我们计算出以下胆固醇比率:非sdLDLc = LDLc -sdLDLc (mg/dL)， %sdLDLc, sdLDLc/HDLc, TG/HDLc, TC/HDLc, LDLc/HDLc, Apo B/Apo A-1。此外，还评估了以下胰岛素指标:稳态模型评估(HOMA)- ir =[空腹血糖mg/ dlx(空腹胰岛素µIU/mL)/405]，定量胰岛素敏感性检查指数，QUICKI = [1/(log(空腹胰岛素µIU/mL)+log(空腹葡萄糖，mg/dL)]， HOMA-脂联素(AD) =[空腹葡萄糖(mmol/L) ×空腹胰岛素µIU/mL]/[22.5×fasting脂联素(µg/mL)]， HOMA- b = 20×insulin(µIU/mL)/[葡萄糖(mmol/L) - 3.5]，基础体质指数(DI)，计算为HOMA- b /HOMA- ir[27,28]。

脂联素低聚物，RvE1和趋化素血清水平技术

按照产品说明书，用定量酶联免疫分析法(ELISA)试剂盒测定胰岛素(µIU/mL)、低聚物(HMW、MMW和LMW)和总脂联素(ng/mL) (80- insu - e01.1, 47-ADPHU-E01)的可溶性水平。ALPCO 26-G Keewaydin Drive, Salem, NH 03079)， chemerin (ng/mL) (DCHM00 R&D Systems Inc. 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)和RvE1(µg/mL) (MBS286046。My BioSource, Inc.邮政信箱153308圣地亚哥，CA 92195-3308美国)。灵敏度分别为0.399 μ IU/mL、0.019 ng/mL、4.13 pg/mL和0.1 μ g/mL。

根据生物标志物标准，RvE1-趋化素关系为:RvE1/趋化素指数= [1+log]₁₀(RvE1 (ng/mL)) - log₁₀(chemerin (ng / mL)));RvE1/趋化素比值= RvE1 (ng/mL)/趋化素(ng/mL)。

统计分析

数据采用SPSS v24 (IBM公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国)和graphic - pad Prism v6.01(2014公司，2236 Beach Avenue Jolla, CA 92037)统计软件包进行分析。The normal distribution of clinical and laboratory variables was evaluated with Kolmogorov-Smirnov test. Results were given as mean ± SD, minimum and maximum or percentages.

详细的测试如下:描述第一个针叶为低水平，第二个针叶为中级水平，第三个针叶为高水平。研究组的临床和实验室特征与非配对学生检验或ANOVA单向检验和Tukey进行比较事后测试。

脂联素低聚物、RvE1、趋化素、IR指数、代谢和炎症标志物评估以及肥胖变量的血清浓度数据采用Spearman相关检验。对lml -脂联素水平和HOMA-AD生成受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)值和95%置信区间(CI)，以确定IR或脂肪病的特异性和敏感性状态．A two-tailed value < 0.05 was consider statistically significant.

结果

肥胖受试者表现为脂肪病状态(高体型和高脂肪储存，以及脂肪的病理性分布)

表1显示了按性别划分的研究参与者的临床特征和体脂肪储存和分布的测量结果。

表1。研究组的临床特征、储存测量和体脂分布

(数据以x±SD表示。单因素方差分析(One-way ANOVA)和Tuckey post Hoc组间差异P< 0.05， *:各组间差异

^__:男性，无肥胖与没有肥胖的女性，^‡:肥胖男性与肥胖女性，^§:男性，无肥胖与肥胖男性，^¶:男性，无肥胖与肥胖女性，**:非肥胖女性与肥胖男性，^组合:无肥胖的女性与肥胖女性)

	研究小组年代
性别(n)	男(83)		女(147)
肥胖[BMI (kg/m .2）]	没有[19.6 - 29.4] N = 61	用[30.4 - 38.1] N = 22	没有[18.7 - 29.9] N = 92	用[30.1 - 39.0] N = 55
测量
年龄(年)	32±12	36±13	33±13	44±9
身体脂肪的储存
体重(kg)*	76.4±11.0	102.8±22.4	62.1±10.3	90.1±12.8
全身脂肪量(%)*	21.0±5.9	33.4±6.9	31.9±6.6	43.4±4.4
全身脂肪质量(kg)*	16.2±5.3	35.6±17.2	20.5±7.2	39.4±8.2
躯干脂肪量(%)†，‡，§，¶	26.2±11.7	34.8±7.5	31.1±10.6	40.2±9.3
躯干脂肪量(kg)‡§,¶，**	9.5±3.5	19.3±7.1	9.7±4.3	18.7±4.7
身高(厘米)
高度‡__,¶，**	173±7	170±5	159±7	159±5
腰围,§组合,¶，**，组合	92.0±9.3	113.0±15.1	86.8±11.4	112.3±11.3
臀围§,¶，**，组合	98.6±6.0	114.4±12.2	99.5±7.0	118.4±11.3
冠状腹部直径,§组合,¶，**，组合	38.1±7.0	48.1±12.3	34.4±6.4	42.9±10.0
矢状腹径,§组合,¶，**，组合	19.4±2.5	25.3±3.6	18.0±2.3	24.4±2.8
肥胖状况
体脂比(kg/m2) *	5.4±1.8	12.0±5.0	8.0±2.6	15.4±2.9
腰高比§,¶，**，组合	0.53±0.05	0.66±0.07	0.54±0.07	0.70±0.07
腰臀比__,**，组合	0.93±0.06	0.98±0.05	0.87±0.08	0.95±0.11
圆锥度指数¶，**,组合	1.27±0.08	1.34±0.07	1.27±0.11	1.37±0.09
总脂肪面积(厘米2）§,¶，**，组合	680±137	1035±297	610±155	1020±211
内脏面积(厘米)2）	366±346	514±471	322±323	459±458
皮下腹部面积(厘米2）§,¶，**，组合	529±174	756±360	456±190	840±299
内脏脂肪指数__,**，组合	4.0±2.7	4.3±1.5	2.5±1.9	3.8±2.6
腹容积指数(L)§,¶，**，组合	17.1±3.4	26.0±7.4	15.5±3.7	25.7±5.2
体脂分布[皮褶厚度(mm)]
腹部§，¶，**，组合	20.3±7.1	27.7±7.1	20.5±6.1	24.3±7.8
二头肌的*	6.5±2.8	13.3±6.9	10.1±4.5	18.4±6.5
Tricipital†，‡，§，¶，组合	13.0±4.4	22.3±8.0	20.0±5.1	26.2±6.0
肩胛下的§，¶，**，组合	17.9±5.3	26.9±7.5	18.1±6.2	29.3±7.6
Suprailiac§，¶，**，组合	15.6±6.5	27.9±9.1	17.8±6.4	27.4±8.0

数据以x±SD表示。ANOVA, Tukey post-hoc。Tertiles分组差异用粗体数字表示:*low与高。HMW:高分子量;LMW:低分子量;BMI:身体质量指数;HOMA-IR;稳态模型评估-胰岛素抵抗;HDLc、LDLc和VLDLc(分别为高、低和极低密度胆固醇的脂蛋白);TG:甘油三酸酯

在这项研究中，肥胖个体的频率为33%，他们的身体脂肪储存增加(平均19.3公斤)，身体尺寸，状态，腹部脂肪分布不规则，而年龄与无肥胖组相似。本次人体测量评估显示，与非肥胖组相比，肥胖组的体脂量增加了2.02倍，体脂比例增加了12.7%(数据未显示)。值得注意的是，躯干中储存了更多的体脂(表1)。

肥胖组表现为代谢失调和亚临床炎症

肥胖组表现出代谢失调的脂质特征，值得一提的是，与非肥胖组相比，肥胖组也表现出更高的胰岛素和脂质指标(图1和图2C)。

图1所示。代谢标志物和脂质概况。A.脂类概况，B.低密度脂蛋白胆固醇概况，C.代谢标志物，D.脂类指数。HDLc, LDLc和VLDLc(分别为高、低和极低密度胆固醇的脂蛋白);sdLDLc:小密度LDLc;NEFAs:非酯化脂肪酸。数据以x±SD表示。肥胖组差异[n=77, BMI: 34.2 (30.1 - 39.0) kg/m]²］与体重指数:24.8 (18.7 - 29.9)kg/m²］．未配对学生的t测验

当考虑炎症标志物时，肥胖组呈现亚临床低级别炎症，与非肥胖组相比，C反应蛋白水平较高(x̅= 2.51 mg/L±3.26)与5.65 mg/L±4.64，P< 0.0001)， C3 x x = 194 mg/dL±73与251 mg/dL±95，P< 0.0001)和ESR (x̅= 14.6 mm/h±10.0与19.5 mm/h±11.7，P= 0.002)。

肥胖个体的RvE1、趋化素和脂联素低聚物水平较高

肥胖组的RvE1水平高于非肥胖组。与非肥胖组相比，肥胖组趋化素水平和lmw -脂联素也存在同样的情况，而hmw -脂联素水平较低，rve1 -趋化素指数和比例较高(图2A和B)。

在考虑性别因素时，与未肥胖个体不同，女性的胰岛素水平高于男性(图2D和E)。尽管肥胖组的胰岛素指数高于男性与女性除QUIKI指数外无差异(图2C和F)。

图2。研究组血清脂联素低聚物、RvE1和趋化素水平。，B. and C. whole group, difference of group with-obesity [n=77, BMI: 34.2 (30.1 – 39.0) kg/m²[n= 153, BMI: 24.8 (18.7 - 29.9) kg/m]²］．D、E、F无肥胖组，男性[n=61]与女性[n= 55]的差异。数据以x±SD表示。未配对学生t检验

Resolvin E1、趋化素和脂联素低聚物水平失衡与脂肪病有关

在整个RvE1组中，趋化素和lmw -脂联素水平以及HOMA-AD与体脂测量、代谢特征和炎症标志物呈正相关，尽管hmw -脂联素呈负相关，其模式如下(表2)

表2。脂联素低聚物、resolvin E1和趋化素的相关性(ρ斯皮尔曼的粗体数字相关性被认为是显著的。(n = 230)．NS:与；高分子量脂联素和低分子量脂联素;BMI:身体质量指数;HDLc、LDLc和VLDLc(分别为高、低和极低密度胆固醇的脂蛋白);NEFAs:非酯化脂肪酸;sdLDLc:小密度LDLc;ESR:红细胞沉降率;HOMA:稳态模型评估;IR:胰岛素抵抗;B: β细胞功能;QUICKI:定量胰岛素敏感性检查指数; DI: basal disposition index)

测量	ρ循环水平相关系数
	RvE1 (ng / mL)	P	Chemerin (ng / mL)	P	HMW-Adiponectin (ng / mL)	P	LMW-Adiponectin (ng / mL)	P	HOMA-AD	P
体脂储存量(%)
全身脂肪量	0．221	0.011	0.385	0.000	0.005	NS	0.260	0.009	0.385	0.000
躯干脂肪团	0.172	0.049	0.282	0.000	-0.102	NS	0．244	0.015	0.475	0.000
身高(厘米)
腰围	0.126	NS	0.188	0.021	-0.199	0.048	0.290	0.004	0.508	0.000
臀围	0.093	NS	0.216	0.008	-0.126	NS	0.323	0.001	0.496	0.000
矢状腹径	0．053	NS	0.157	NS	-0.235	0.021	0.304	0.003	0.532	0.000
肥胖状况
BMI(公斤/米2）	0.107	NS	0.153	NS	-0.222	0．026	0.335	0.001	0.536	0.000
体脂比(kg/m2）	0.190	0.029	0.315	0.000	-0.070	NS	0.297	0.003	0.466	0.000
腰高比	0．215	0.014	0.288	0.000	-0.106	NS	0.299	0.003	0.465	0.000
圆锥度指数	0.197	0.025	0.307	0.000	-0.070	NS	0.210	0.038	0.294	0.003
总脂肪面积(厘米2）	0.126	NS	0.188	0.021	-0.199	0.048	0.290	0.004	0.508	0.000
皮下腹部面积(厘米2）	0.147	NS	0.204	0.031	-0.065	NS	0.240	0.047	0.298	0.011
内脏脂肪指数	0.070	NS	0.111	NS	-0.332	0.001	0.105	NS	0.411	0.000
腹容积指数	0.127	NS	0.192	0.018	-0.198	0.048	0.289	0.004	0.509	0.000
代谢标志物(mg/dL)
甘油三酸酯	0.147	NS	0.204	0．012	-0.252	0.011	0.152	NS	0.369	0.000
高阶资料连结控制	0.112	NS	0.174	0.032	0.161	NS	0.038	NS	-0.138	NS
年龄组	0.264	0.002	0.130	NS	-0.024	NS	0.015	NS	0.071	NS
VLDLc	0.147	NS	0.204	0．012	-0.252	0.011	0.152	NS	0.369	0.000
sdLDLc	-0.020	NS	0.441	0.035	-0.115	NS	0.017	NS	0.218	NS
载脂蛋白a - 1	-0.112	NS	0.093	NS	0.564	0.000	0.067	NS	-0.369	0.027
NEFAs(更易/ L)	0.324	0.001	0.302	0.002	0.074	NS	-0.108	NS	0.126	NS
胰岛素(国际单位/毫升)	0.171	0.050	0.054	NS	-0.379	0.000	0.269	0.007	-	-
胆固醇比率
年龄组/为	0.136	NS	0.029	NS	-0.159	NS	-0.031	NS	0．176	NS
TG /为	0.056	NS	0.099	NS	-0.335	0.001	0.111	NS	0.406	0.000
sdLDLc /为	0.097	NS	0.524	0.010	-0.117	NS	-0.039	NS	0.272	NS
炎症标记物
C反应蛋白(mg/L)	0.167	NS	0.257	0.002	-0.122	NS	0.187	NS	0.348	0.000
C3 (mg / dL)	0.133	NS	-0.056	NS	-0.329	0.005	-0.094	NS	0.517	0.000
ESR(毫米/小时)	0．106	NS	0.311	0.000	0.048	NS	-0.068	NS	0.149	NS
胰岛素抵抗指数
HOMA-IR	0.185	0.034	0.043	NS	-0.364	0.000	0.305	0.002	-	-
QUICKI	-0.185	0.034	-0.043	NS	0.364	0.000	-0.305	0.002	-	-
HOMA-B	0.114	NS	0.115	NS	-0.354	0.000	0.032	NS	-	-
迪	0.110	NS	0.155	NS	-0.352	0.000	0.022	NS	-	-

a)我们观察RvE1、趋化素和lmw -脂联素水平的相关性(正相关，ρ从17.1到47.9)和hw -脂联素(阴性，ρ(-56.4 ~ -21.4)与IR指标、躯干脂肪质量比、总脂肪面积和腹腔容积指数呈正相关，而HDLc与载脂蛋白A-1呈正相关。

b)趋化素和lmw -脂联素水平在体脂测量中表现出类似的相关性。

c)体尺寸、代谢和炎症标志物与RvE1、趋化素和hw -脂联素水平交替相关，RvE1相关时，趋化素和hw -脂联素水平无相关性。

d)我们注意到RvE1、趋化素和hmw -脂联素分别与不同的炎症标志物相关。

e) lmw -脂联素和HOMA-AD与体脂测量值和炎症标志物呈正相关，但与代谢特征不相关。

此外，我们进行了多元回归分析，将数据归一化(ln变换)，发现腰臀围、矢状腹径和锥度指数预测趋化素水平变化的14.5%(表3)。以BMI为协变量调整的模型为ln趋化素=[腰围(-0.020)+臀围(0.007)+锥度指数(1.921)+矢状腹径(0.038)+ 2.265]。

表3。趋化素血清水平与脂肪病之间的多重回归状态(对BMI进行校正后计算模型。趋化素水平转换为自然对数为正态，并按年龄和性别回归，这是连续变量，而BMI分为两个水平，即肥胖和不肥胖)

趋化素血清水平的自然对数模型
总计R2	0.145
	b-系数(95% CI)	P
常数	2.265 (1.374 - 3.184)	< 0.001
腰围(厘米)	-0.020 (-0.033 - -0.007)	0.003
臀围(厘米)	0.007 (-0.001 - 0.015)	0.071
圆锥度指数	1.921 (1.054 - 2.788)	< 0.001
矢状腹径(cm)	0.038 (0.006 - 0.070)	0.021

在RvE1中，趋化素和脂联素寡聚物失衡与IR因子平行

通过对整个组中织物分布的详细数据分析表明，高水平的RvE1和趋化素与体脂肪量的高存储有关，而只有高水平的趋化素与高体型有关。状态ESR和sdLDLc的相关性(表4)。

表4。Resolvin E1和Chemerin水平的相关性

	按纺织品组划分的分布水平
RvE1(ng / mL) x (min - max)	低 93 (5 - 323)	中间 1121年(324 - 1450)	高 1816年(1451 - 2995)	＊P	__P
全身脂肪量(%)	28.8±9.6	33.6±8.8	34.1±9.2	0.021	NS
圆锥度指数	1.28±0.09	1.33±0.08	1.33±0.11	0.044	NS
年龄组(mg / dL)	111±42	134±46	134±41	0.022	NS
NEFAs(更易/ L)	0.48±0.21	0.77±0.83	0.69±0.22	0．041	NS
	按纺织品组划分的分布水平
Chemerin水平(ng / mL) x (min - max)	低 57 (33 - 68)	中间 80 (69 - 91)	高 115 (92 - 196)	＊P	__P
BMI(公斤/米2）	29.4±6.3	27.6±5.6	31.2±6.4	NS	0.008
身体脂肪的储存
全身脂肪量(%)	29.9±10.1	31.7±8.7	38.3±7.6	0.001	0.001
全身脂肪量(kg)	25.6±15.0	24.4±10.4	31.7±12.0	0．041	0.010
躯干脂肪量(%)	29.7±9.6	29.9±8.7	34.8±9.1	0.029	0.038
身体尺寸
腰围(厘米)	98.7±15.5	96.1±14.1	104.5±16.9	NS	0.021
臀围(厘米)	104.7±1.8	104.0±10.5	110.7±14.3	0.043	0.019
矢状腹径(cm)	21.1±3.7	20.2±3.6	22.5±4.3	NS	0.014
肥胖状况
体脂比(kg/m2）	9.2±5.0	9.1±3.9	12.3±4.4	0.002	0.001
腰高比	0.59±0.09	0.58±0.08	0.64±0.13	NS	0.036
圆锥度指数	1.29±0.08	1.31±0.10	1.35±0.10	0.005	NS
总脂肪面积(厘米2）	795±64	751±15	893±288	NS	0.019
腹容积指数	20.0±6.6	18.9±5.3	22.5±7.2	NS	0.016
生物标记物
sdLDLc (mg / dL)	40±9	38±11	49±8	NS	0.046
ESR(毫米/小时)	14±9	15±10	22±12	0.001	0.005

数据以x±SD表示。方差分析(ANOVA)， Tukey后特设织物组差异以粗体数字表示:*低与高,^__中间与高。低差与中间织物的测量方法:总脂肪质量% (P= 0.039)， NEFAs (P= 0.049)， LDLc (P= 0.032)。LDLc:低密度脂蛋白胆固醇;NEFAs:非酯化脂肪酸;BMI:身体质量指数;sdLDLc:小密度LDLc;ESR:红细胞沉降率

另一方面，高水平的lmw -脂联素与体脂储存、肥胖指数、胰岛素水平和HOMA-IR的增加有关。相反，高水平的hmw -脂联素与脂肪含量、脂类(甘油三酯、VLDLc和胆固醇指数)、胰岛素和HOMA-IR相关(表5)，而载脂蛋白A-1则升高。采用替代指标评价IR，采用QUICKI，并以HOMA-B和β细胞补偿IR的分泌能力测定作为基础配置指标(DI)评价β细胞功能。为了进一步加强IR的这些结果，我们评估了HOMA-AD指数(图2C)。它显示了肥胖和非肥胖个体之间的差异，但与男性和女性相比没有差异(图2F)。

表5所示。脂联素低聚物水平相关

	按纺织品组划分的分布水平
LMW-Adiponectin(ng / mL) x (min - max)	低 975 (152 - 1458)	中间 1870 (1466 - 2230)	高 2990 (2232 - 774)	* P
BMI(公斤/米2）	27.2±5.8	29.3±5.3	31.6±6.5	NS
身体脂肪的储存
体重(kg)	74.1±17.7	77.4±13.7	85.8±22.8	0.032
全身脂肪量(%)	29.4±9.1	32.3±10.9	35.7±9.5	0.031
全身脂肪量(kg)	22.4±10.6	25.4±10.8	31.9±16.6	0.011
躯干脂肪量(kg)	11.9±5.7	12.6±5.4	16.1±7.4	0.019
身高(厘米)
腰围	93.9±13.4	99.3±14.9	105.2±15.8	0.008
臀围	102.0±10.3	106.3±10.8	110.0±12.4	0.015
矢状腹径	20.1±3.6	20.7±4.1	23.1±4.0	0．012
肥胖状况
体脂比(kg/m2）	8.3±3.9	9.8±4.7	11.7±5.4	0.011
腰高比	0.57±0.07	0.61±0.10	0.63±0.08	0.009
总脂肪面积(厘米2）	716±202	801±252	900±284	0.011
腹容积指数(L)	18.0±5.0	20.2±6.3	22.6±7.1	0.011
生物标记物
胰岛素(国际单位/毫升)	7.05±4.41	10.37±7.23	11.82±7.65	0．012
HOMA-IR	1.56±1.03	2.41±1.81	2.91±1.96	0.004
	按纺织品组划分的分布水平
HMW-Adiponectin(ng / mL) x (min - max)	低 1302 (200 - 2048)	中间 2806 (2055 - 3333)	高 4582 (3374 - 11016)	* P
内脏脂肪指数	4.94±2.35	4.04±2.77	3.17±1.62	0.007
甘油三酸酯(mg / dL)	201±90	161±78	151±81	0.045
VLDLc (mg / dL)	40±18	32±16	30±16	0.045
TG /为	5.49±2.50	4.62±3.03	3.60±1.74	0.008
载脂蛋白A-1 (mg/L)	127±39	156±27	173±19	0.014
胰岛素(国际单位/毫升)	11.55±6.54	10.99±7.46	6.85±5.52	0.013
HOMA-IR	2.78±1.72	2.48±1.80	1.65±1.49	0.021

lmw -脂联素和HOMA-AD在肥胖个体中显示出特定IR形状和脂肪病状态的迹象

同时，我们还展示了lmw -脂联素水平与IR指标的相关性(图3A和C)以及HOMA-AD与体脂储存的相关性(图3E)。此外，我们进行了ROC曲线的构建，以评估lmw -脂联素水平在IR中的表现，以及它们区分IR与非IR个体的潜在能力(图3B和D)。

这些分析显示了红外识别的AUC值。全样本中lml -脂联素水平与HOMA-IR正相关，与QUICKI指数负相关时(图3A)， AUC为0.815，P< 0.0001(图3B)。ROC曲线分析显示(95%CI, 0.726 ~ 0.903)。而HOMA-AD与脂肪病呈正相关状态，肥胖判别的AUC为0.801P< 0.0001 (95%CI, 0.717 - 0.886)(图3F)。

有趣的是，肥胖组lmw -脂联素水平的AUC为0.781，P= 0.005 (95% CI, 0.619 - 0.943)，(图3D)呈负相关，lmv -脂联素与HOMA-IR、DI呈正相关，与QUICKI指数呈负相关(图3C)。

图3。lmw -脂联素与胰岛素抵抗指标和体脂量的ROC曲线匹配。lmw -脂联素水平与IR指标的相关性:A.全组，C.肥胖组。低分子脂联素的ROC曲线:B.全组，D.肥胖组。E. HOMA-AD与体脂量的相关性。F.全组HOMA-AD的ROC曲线。Rho Spearman相关性，P < 0.05为显著性。LMW:低分子量;HOMA:稳态模型评估;IR:胰岛素抵抗;QUICKI:胰岛素敏感性定量检查指数; DI: basal disposition index; AD: adiponectin; ROC: receiver operating characteristic curve; AUC: area under curve

讨论

从目前的研究中可以看到两个主要的观察结果。首先，RvE1和趋化素都存在于肥胖个体中，这种高水平的高脂和炎症特征被注意到，并与他们的脂肪病有关状态．其次，lmw -脂联素的含量能够区分IR患者和非IR患者，以及肥胖患者HOMA-AD指数的相关性。

必须认识到，这项研究是基于三个概念点设计的，一起被标记为肥胖-脂肪病的地位,与不平衡:1)脂肪设置，2)代谢概况和3)炎症的生物标志物。将临床记录与肥胖免疫代谢调节因子RvE1、趋化素、脂联素低聚复合物等分子的循环水平相匹配，并按正态分布设置分块的中断点。

考虑到这一点非常重要，因为肥胖中存在的低级别炎症的概念与趋化素有关(已知具有促炎特性)。此外，与此同时，这项研究没有预料到的是，RvE1(一种已知具有促消退和抗炎特性的脂质中介物)也存在于肥胖个体的高循环血清水平中。在这一点上，有必要回忆一下，RvE1和趋化素的生物作用是通过结合到相同的受体CMKLR1[9]。据报道，这种受体在其他肥胖合并症如动脉粥样硬化[16]中起着至关重要的作用。

一项此前未报道的相关结果是RvE1和趋化素的定量比值，以及它们与肥胖患者体脂测量、代谢特征和炎症标志物的正相关。在此背景下，本研究提出RvE1 / chemerin指数而且RvE1 / chemerin比率这是脂肪病的早期症状状态在肥胖。

我们的建议基于两个观察结果:第一，在疾病早期，共同的特征是肥胖亚临床表现的代谢失调和炎症过程，这种事件发生在脂肪组织的早期，组织中M1巨噬细胞的极化增强了病理性的脂肪生成和循环单核细胞的募集。均为亚临床低度炎症[8,29,30]。

其次，在疾病晚期，观察特征性血脂异常和代谢失调。这种现象表现为亚临床炎症，ir指数高，RvE1、趋化素、lmw -脂联素水平高，hmw -脂联素水平低。

在肥胖发展的背景下，本研究的所有结果都可以解释，因为脂肪组织出现永久性功能障碍，在产生炎症性脂肪因子时，两者都在肥胖相关代谢并发症的发生中起关键作用[31,32]。

然而，肥胖发展过程中慢性炎症的潜在机制尚未解决，尚未完全确定，在这种情况下，发现的证据表明炎症免疫反应与葡萄糖和脂质代谢[30]之间存在复杂的生物学相互关系。

本研究组RvE1、趋化素、HMW和lmw -脂联素水平与IR设置的相关性与既往研究一致，表明与肥胖相关的代谢变化主要归因于腹内脂肪量，而不是全身脂肪量[33-36]。

这项研究的一个有趣之处在于趋化素是一种脂肪趋化因子，可以由炎症反应本身控制，并与肥胖和其他炎症性疾病[33]有关。另一方面，RvE1是一种脂质介质，我们可以从两个不同的角度来探讨:来源或作用。最重要的是，由于这是一种脂质介质，因此，与健康个体相比，具有较高脂质池的肥胖个体总体上脂质水平较低是合乎逻辑的[37,38]。

此外，大多数关于RvE1的信息都与它的作用机制和前分辨率效应有关。RvE1已被证明可以调节白细胞、内皮细胞的激活以及其他抗炎特性[38]。

在许多慢性疾病如动脉粥样硬化甚至肥胖中，炎症的概念之一是促炎介质减少，导致促炎介质的持续存在，并通过这种方式促进炎症的持续存在[37]。由于已知RvE1可以调节炎症，并且只有当炎症存在时才会发挥作用，我们可以预期RvE1的高水平可能正在试图调节炎症。然而，出于某种原因，这还不够。

为了更好地描述RvE1和趋化素在肥胖临床场景中的参与，重要的是要考虑以下概念点:

1. 在本研究中，研究人员观察到肥胖个体的RvE1水平较高，其水平是趋化素水平的10倍，尽管两者对受体CMKLR1的亲和力并不相等[9,39]。这一证据表明，即使在亚临床环境下，炎症过程的解决也失败了。
2. 另一方面，在肥胖-脂肪病的背景下状态，表示CMKLR1脂联素受体[18]在肝脏代谢中表达上调。这与本研究的结果一致:高水平的RvE1和趋化素以及脂联素水平的不平衡，以及它们与代谢标志物和脂肪组织含量的病理重新分配的关系。

然后，我们探索了脂联素低聚物组分与HOMA指数的假设组合，用于早期识别与IR相关的临床和代谢改变。

我们分析了肥胖的整体和组;初步发现lmw -脂联素水平与IR指标存在相关性。接下来，在脂肪病的临床环境中状态在本研究中纳入的个体中观察到，我们使用ROC曲线作为一个有用的工具来评估lmw -脂联素水平作为区分IR的工具的性能。

发现的主要差异是存在IR和不存在IR的肥胖个体之间。lmw -脂联素足以区分IR患者和非IR患者。另一个重要的结果是HOMA-AD指数显示IR风险的能力，与与脂肪病的相关性相匹配状态[40]。

这些结果强调了低聚脂联素成分水平的不平衡，如果它们超过BMI > 30 kg/m，低聚脂联素成分增加而高聚脂联素减少²．然而，目前研究的一个局限性是我们不能确定疾病发展为IR。

由于IR和脂肪病的特征是代谢功能失调的异位脂肪组织沉积，并与脂联素水平有关，在广泛的肥胖人群中[4,40]。目前的研究证实，低聚脂联素水平与预期一致，在肥胖个体中较低，且与IR呈负相关。

在肥胖-脂肪病的结合点，肥胖的特征是主要由脂肪组织产生的可溶性介质的异常产生和几种促炎信号通路的激活。除了免疫细胞和代谢器官之间的串扰外，这一过程还导致炎症的发生。

结论

表现出代谢失调和亚临床炎症特征的肥胖个体，显示出与肥胖含量相关的高水平RvE1和趋化素，而脂联素低聚物水平的不平衡与IR平行，这些事实共同导致了区分肥胖个体中IR的致病过程存在与否的能力。在肥胖- ir背景下，这是第一个将三种生物标志物(lmw -脂联素，RvE1和趋化素)的血清水平升高与脂肪含量联系起来的研究，同时观察到代谢异常反应。

我们认为lmw -脂联素/ hmw -脂联素与rve1 -趋化素的关系有利于一种特定的关系状态肥胖个体的脂肪病。这种测量可能是一种早期识别胰岛素抵抗风险因素的新方法。

资金

这项工作得到了Grant CONACyT FOINS No. 2250-6“Investigación en Fronteras de la Ciencia 2015-2”4/XIV-E/2015 fons . inst的支持。/276/2016到MVM/RENH。PNPC-CONACyT UdG生物医学博士培训获FICM 2014-2017奖学金No. 305864。授予MVM/RENH编号237662,UDG-Programa de Fortalecimiento de la Investigación y el Posgrado 2016。授予PMMR PRODEP编号245256。

作者的贡献

Perla Monserrat Madrigal-Ruiz, Fernanda-Isadora Corona-Meraz, Rosa-Elena Navarro-Hernández:构思并参与设计和协调。Mónica Vazquez-Del Mercado和Perla Monserrat Madrigal-Ruiz负责纳入个体的分类和临床评估，执行数据库并参与论文的起草和协调。

Milton-Omar Guzman-Ornelas, Griselda-Guadalupe Macias-López, Gustavo-Ignacio Diaz-Rubio和Fernanda-Isadora Corona-Meraz进行了分析，执行了数据库，并参与了论文的起草。Milton-Omar Guzman-Ornelas, Marcelo-Heron Petri和Rosa-Elena Navarro-Hernández对数据进行了统计分析和解释。Perla Monserrat Madrigal-Ruiz, Fernanda-Isadora Corona-Meraz, Marcelo-Heron Petri和Rosa-Elena Navarro-Hernández撰写并审阅了手稿的最终版本。所有作者:审阅、阅读并批准最终版本的手稿。

信息披露

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

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