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摘要

背景:生长因子鸡尾酒(Growth Factor Cocktail, GFC)是一种含有生长因子和细胞因子的新型治疗脱发的药物。一些研究报道了GFC通过微针促进头发再生的作用;然而，关于成纤维细胞生长因子5短(FGF5s)和烟酰胺单核苷酸(NMN)制剂的研究尚未开展。

摘要目的:本研究旨在探讨微针技术通过在GFC中加入FGF5s和NMN治疗雄激素性脱发(AGA)的效果。

方法:在这项研究中，AGA患者在第一次访问的2周间隔为2周的间隔治疗六次。在治疗时，头皮分为两部分;右侧用GFC用FGF5和NMN处理，用盐水处理左侧，用微针含量为0.8mm。该研究中共有20名患者（11名男性和9名女性）。在治疗后2周进行临床照片和光调节以确定最终治疗效果。

结果：经GFC治疗3个月的头皮光图显示头发密度和直径增加。相比之下，在接受生理盐水治疗的头皮中，头发密度和直径没有变化。

结论: GFC联合FGF5s和NMN联合微针治疗雄激素性脱发是一种安全有效的治疗方法。未来的研究与更深入的调查控制临床设置是有必要的。

关键字

雄性遗传脱发,Cellcurin^TM、成纤维细胞生长因子9短、生长因子鸡尾酒、微针、烟酰胺单核苷酸

介绍

雄激素性脱发(AGA)是一种头皮疾病，是男性和女性常见的脱发形式。目前常用的治疗方法是口服非那雄胺和度他雄胺，外用米诺地尔[1-3]。此外，头皮皮肤自体植入术、自体毛囊移植等手术方法也已开始实施[1-3]。近年来，人们对促进毛发生长分化的各种细胞因子进行了多项研究，出现了不同于传统治疗脱发的生化疗法。因此，目前正在引入一种含有多种生长因子和细胞因子的生长因子鸡尾酒(GFC)。除了对GFC功效的研究，我们报道了含有FGF9的GFC配方的治疗效果，促进头发周期内生长的开始。该疗法的核心是通过微针将GFC透皮吸收，通过毛囊吸收呈现治疗效果。成纤维细胞生长因子5 short (FGF5s)通过抑制生成素向退化素的转变而延长生长过程，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+ (NAD+)的前体烟酰胺单核苷酸(NMN)参与细胞能量代谢，有助于促进毛发生长。在本研究中，我们使用微针研究了含有FGF5s和NMN的GFC在0.8 mm深度的影响。

材料和方法

病人

我们从前往明知医院皮肤科脱发门诊就诊的患者中，选择了11名男性和9名女性。一开始，一名男子和三名女子因违反协议而退出。本研究的排除标准包括接受脱发治疗或服用一年内导致脱发的药物、患有严重脂溢性皮炎、感染性或严重炎性皮肤病变、瘢痕瘤疾病或胶原蛋白、弹性纤维疾病、免疫缺陷疾病、精神问题、或者正在接受可能导致免疫缺陷的治疗。

材料和处理方案

所有患者均采用微小物体治疗用于皮内吸收，并没有服用任何药物或施用颗粒疾病的局部处理。头皮分为两个部分;右侧用GFC处理，用FGF5s和NMN，用盐水处理NMN，使用以0.8mm的深度注入的微针处理。

GFC:本研究中使用的GFC (Cellcurin^TM；由胰岛素样生长因子-1 (IGF-1, 2.5µg/ml)，稳定的酸性成纤维细胞生长因子(稳定的aFGF, 5µg/ml)，干细胞因子(SCF, 5µg/ml)，角质细胞生长因子-2 (kgf - 2,5µg/ml)，成纤维细胞生长因子9 (FGF9, 5µg/ml)， noggin peptide(10µg/ml)， protaetide(80µg/ml)，成纤维细胞生长因子5-short (FGF5s, 10µg/ml)和烟酰胺单核苷酸(NMN, 500µg/ml)。

微针:微针装置(Raffine^®；Woorhi Mechatronics，安阳，韩国)由9个33规格的微针组成，具有自动垂直移动(4200-6000 rpm)，针的深度从0.1到2.0 mm可调。

治疗:使用前将含有FGF5s和NMN的GFC作为冻干粉溶于5ml生理盐水中。大约2.5 ml的GFC溶液局部涂抹在右侧头皮上，2.5 ml的生理盐水涂抹在左侧头皮上(图1)。双侧均在0.8 mm深度处使用微针装置治疗。每个患者接受6次治疗，每2周为间隔，为期12周。

图1所示。头皮分为右侧和左侧进行分离试验的示意图

参数测量

在治疗前，在每位患者的左右头皮上分别涂上一个纹身点，以比较头发的生长情况。phototrichogram (Folliscope^®2.8;领导M，首尔，韩国）取自标有纹身的固定区域，在两侧测量基线的毛发密度和直径，并在治疗结束时。一种无偏见的调查员，不知道研究，通过使用光学图像图像计算毛发和毛发直径的数量。

统计分析

所有数据均用均数±标准差表示。使用STATA/SE ver.12进行Wilcoxon配对配对有符号秩检验(Stata Corp LP, College Station, TX, USA)对同一患者的治疗效果进行测试。通过学生t检验分析治疗前后头皮左右两侧效果的差异。计算统计学意义p- 值<0.05。

结果

病人的特点

24例患者中20例(平均35.9±6.5岁)完成了12周的疗程，年龄22-47岁。患者包括:男性11例，平均年龄37.5±6.4岁，男性型脱发按Hamilton-Norwood分型Ⅱ型(2例)、Ⅲ型(6例)、Ⅳ型(3例);9例女性患者，平均年龄33.9±5.9岁，根据路德维希量表，女性型脱发Ⅰ型(6例)，Ⅱ型(3例)(表1)。

表1。研究患者的基线特征

治疗效果及不良反应

分别在治疗前后进行测量，比较头发的密度和厚度。在光图图像中，右侧头皮的头发密度和厚度增加(图2)。治疗后左右头皮的头发密度和直径变化如表2所示。在右侧头皮，头发密度从182.5±13.1/cm增加²188.7±13.4 /厘米²（p-value<0.0001)，头发直径由62.1±9.3µm增至64.05±9.2µm (p值< 0.0112)。在左侧，没有显著差异;从181.9±16.4 /厘米²181.9±15.8 /厘米²（p-Value = 0.3650）在毛密度，62.1±8.3μm至62.4±8.7μm（p-value=0.4076)的头发直径(图3)。此外，除轻微疼痛外，没有与治疗相关的不良反应。

图2。治疗12周后的光图评价(A:基线，右侧头皮;B:基线，头皮左侧;C: 12周后，右侧头皮;D: 12周后，左侧头皮)

图3。从基线到治疗后12周。图中显示右侧参数(GFC)的增加大于左侧参数(生理盐水)的增加。GFC:增长因子鸡尾酒

表2。统计分析基线至治疗后2周间头发密度和直径的变化

讨论

雄激素性脱发是最常见的一种渐进性脱发，其特征分布为[4]。AGA是一种雄激素依赖的疾病，二氢睾酮(DHT)被认为对卵泡改变[5]有最大的影响。DHT是睾酮的代谢物，与睾酮相比对雄激素受体有更高的亲和力。二氢睾酮作用于毛发的真皮乳头，雄激素受体和2型5-还原酶在此频繁表达，诱导毛囊小型化，将末发转化为毳毛[6]。虽然女性型脱发的原因尚不清楚，但研究表明，它与男性型脱发有关，而男性型脱发也与[7]激素失衡有关。对于男性来说，脱发从前额开始，接着是顶点稀疏，最后是完全秃顶，这属于汉密尔顿-诺伍德分类法。女性型脱发表现为中央顶叶区脱发，而额发际线保持不变，属于路德维希型。目前,最常用的fda批准的药物治疗脱发的非那雄胺和外用米诺地尔,而医疗设备基础治疗包括低级激光治疗(低),和荟萃分析每种方法治疗的效果显示疗效显著高于安慰剂组[1]。

毛囊的产生是由于一套复杂的相互作用，可能是由扩散，细胞和基质结合因子介导的。各种假设如上皮细胞-间充质细胞相互作用，毛囊外生长调节信号如激素、生长因子和其他饮食变化，被引入毛囊周期机制[8]。到目前为止，我们已经进行了几项研究，重点是各种毛发生长因子对毛囊的影响，以治疗脱发。在这项研究中，7种促进头发生长的生长因子(IGF-1，稳定的aFGF, SCF, KGF-2, FGF9, noggin peptide, protaetide)以基本溶液的形式加入了FGF5s和NMN。IGF-1已被证明可以增加毛囊数量，延长生长期[9]。此外，它能刺激毛囊生长期的毛囊细胞增殖，并以剂量依赖性的方式下调毛囊内转化生长因子b1(TGF-b1)的表达，从而阻止毛囊进入退化状态[9]。SCF已被证明通过c-kit途径[10]激活黑素细胞，在皮肤和头发色素沉着中发挥重要作用。AGA患者培养的真皮乳头细胞分泌的SCF比正常细胞少，这是由于雄激素抑制真皮乳头[10]中SCF的产生。据报道，KGF可保护表皮和毛囊免受紫外线照射、化疗药物或细胞毒性药物[10]引起的细胞死亡。FGF参与了表皮细胞和间充质细胞功能的控制，并且很可能在[11]发育过程中影响皮肤附属物细胞的增殖和分化。 Immunolocalization of the basic FGF (bFGF) adjacent to areas of proliferation in developing and in mature follicles suggests that this factor may regulate the mitotic activity of epithelial-derived cells; while acidic FGF (aFGF); appears in the differentiating cells of the follicle bulb and thereby might participate in the formation of structural components of the follicle or fiber [11]. FGF9 has been reported to be a triggering factor for Wnt expression and as a hair follicle regenerator [12]. Noggin is an antagonist of bone morphogenetic protein (BMP), which suppresses the transition of telogen to anagen [13]. Overexpression of noggin enlarges the size of anagen hair follicles [13]. FGF5s is a growth factor that promotes hair growth by blocking the activity of FGF5, which inhibits hair growth. It has been confirmed that FGF5s has an action that delays the anagen phase and upregulates factors important for hair growth such as IGF-1 and noggin [14-16]. NMN is a precursor of NAD+, and NAD+-dependent signaling plays an important role in the catabolic reactions and energy production in the cell [17]. NAD+ is an essential pyridine nucleotide that plays major roles in several critical biological processes, including oxidative phosphorylation and adenosine triphosphate (ATP) production, and the synthesis of cholesterol, fatty acids, and steroids [18].

李等等。[19]报道了GFC与微针治疗女性型脱发的短期疗效，疗程超过5周。我们之前的研究证实了GFC治疗能有效促进毛发生长增厚，且效果随微针深度的不同而不同。在0.8 mm深度注射GFC(包括bFGF、血管内皮生长因子(VEGF)、KGF-2、SCF、IGF-1、超氧化物歧化酶-1 (SOD-1)和FGF9)的头皮中，头发密度增加了17.5%;在使用生理盐水[20]处理的头皮中，头发密度增加了4%。罗依等等。[21]报道，将含有IGF-1、bFGF、VEGF、SCF、KGF-2、noggin peptide、SOD-1的溶液涂抹至0.5 mm深度后，毛发的密度和厚度显著增加。罗依等等。应用GFC包括24周的IGF-1，BFGF，VEGF，SCF，KGF-2，Noggin肽，SOD-1，FGF9和FGF5s，代替微针形式，并报告毛发数量显着增加。与先前的研究相比，将FGF5和NMN加入到GFC中，并且在本研究中，头发密度的变化并不重要。

最近，有人提出微针促进药物的渗透，并且是促进毛发生长的一种机制。Microneedling引起的微损伤导致最小的表面出血，并导致伤口愈合级联，其释放各种生长因子，例如血小板衍生的生长因子（PGF），其转化生长因子-α和β（TGF-α和TGF-β），结缔组织活化蛋白，结缔组织生长因子和成纤维细胞生长因子（FGF）[23]。重复微针刺激诱导毛发生生长并增加鼠模型中的Wnt3α，β-catenin，VEGF，Wnt10b mRNA和蛋白质表达[23]。微针需要深度足以穿透皮肤屏障，以便增强药物递送，但也足够短，以引起最小的皮肤损伤和疼痛。通过以前的研究，发现适当的深度为0.5〜0.8毫米;因此，在该研究中选择了该范围内最深的深度，以获得最大效果[20,23,24]。然而，我们观察到用生理盐水处理的左头皮中的毛发密度和厚度没有显着差异。

本研究的结果不如以前使用GFC和VEGF的研究结果，在生长阶段强烈诱导滤泡周围血管生成。由于微针增加了VEGF，使用VEGF时毛发生长效果更大。另外，对左侧头皮的影响很小，这可能是由于临床医生对头皮的权力传递不当或微弱所致。因此，可以得出结论，微针在右侧头皮的作用也较小，因此左右头皮的头发密度均没有明显增加。此外，本次研究参与者的头发密度也高于以往的研究，这表明我们的研究可能存在选择偏差。因此，需要进一步的随机对照研究。本研究的其他显著局限性是入组患者数量相对较少，研究周期较短。此外，根据临床医生的技能，微针操作可能会有错误;微针刺激的强度水平可能根据临床医生的能力而有所不同。最终，需要对不同注射深度和控制临床设置进行研究，以确定最有效的微针深度。

据报道，用于AGA治疗的药物会引发各种副作用。非那雄胺恶化性功能，导致勃起功能障碍、性欲减退和射精功能障碍。此外，局部使用米诺地尔有轻微的副作用，包括接触性皮炎、刺激性皮炎和面部多毛。

一些研究已经证明了LLLT的有效性。提出的机制包括加速细胞有丝分裂，刺激毛囊干细胞或毛囊角化细胞，增加三磷酸腺苷的产生和细胞活性，以及抗炎作用[27]。在我们看来，这种治疗伴有GFC治疗似乎是一个有趣的选择，很少副作用的治疗AGA。

结论

在本研究中，含有FGF5s和NMN的GFC是治疗AGA患者毛发再生和增厚的有效方法。由于该疗法副作用小，可用于对副作用敏感或有相应药物禁忌症而难以治疗的患者。此外，该疗法还具有与非那雄胺、米诺地尔或LLLT联合使用的优势。本研究证实了GFC治疗的有效性，GFC可与AGA一起使用。然而，需要更多涉及许多患者的研究来更准确地证实治疗的效果，进一步的评估将有助于确定治疗的确切机制。

的利益冲突

没有报告与本条有关的潜在利益冲突。

致谢

Cellcurin™由PNP BIOPHARM（首尔，韩国）提供。本研究（2019-07-013）是韩国省戈阳10475宫廷医院临床教授研究计划的一部分。

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