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抽象的

制药公司，医生，护士，研究人员，学术界和甚至患者正在使用全质量管理（TQM）和系统思维，以将科学发现转化为医疗应用。他们公开合作，分享研究数据，同时倾听患者和护理人员的声音。在整个新药开发和患者护理过程中，基于系统的思维是有用的。此外，人体自然遵循TQM和系统的原则，以思考其健康。在工业中，TQM认识到所有涉及生产过程中涉及的联系人的重要性，无论其规模还是多少支付。类似地，从最小的病毒到细菌，真菌，肠蠕虫和具有23对染色体的人的真核细胞的一切，都是人类健康的重要性。本综述文章描述了TQM和基于系统的思维的原则。这些原则与重要数据表明，患有癌症和正在起始的癌症和/或化学疗法的人可能避免服用含有高剂量白藜芦醇，EGCG或其他激活NRF2 /呈信号系统的饮食酚类化合物的膳食补充剂。也就是说，该系统在多药抗性癌症中过度激活。然而，处方药二甲双胍（Glucophagophage）抑制了该系统，可以帮助拯救此类患者的生命，就像它拯救了患有2型糖尿病的患者的生命一样。

关键词

TQM，系统思维，翻译科学，深度生态，动物检测，NRF2 /是，二甲双胍，EGCG，白藜芦醇

介绍

全面质量管理(TQM)和系统思维正在医学和新药开发中使用[1,2]。系统思维已经成为许多科学领域的重要范式。Fritjof Capra描述了它在现代物理学和生物学中的重要性[3,4]。他和Pier Luigi Luisi进一步展示了它在数学、生物和医学中的重要性[5]。在系统思维中，整体大于部分之和[1-5]。同样，在全面质量管理中，团队成员和利益相关者要倾听客户(或患者)的声音，并进行协同互动，以达到或超过他们的期望。这包括认识到深层生态学，在深层生态学中，人类被视为全球生态系统中许多同等重要的组成部分之一[4,5]。同样地，TQM认识到生产过程中所有相关人员的重要性，而不管他们的工作描述或薪水如何。此外，许多患者和社会其他成员呼吁结束动物试验。这比道德或伦理原因更重要。 The results from animal testing are usually not applicable to humans. So, systems thinking teaches us to realize that the effects of prescription drugs depend on the system (or organism) to which they are given. What happens in one system (like a rodent) are often quite different than what happens in another (a human).

TQM与系统思维一致[1,2]。这导致了一种新的行为准则，其中的数据是共享的，强调的是数据的质量而不是数量。因此，制药公司和学术研究人员过去相互竞争，并对他们的临床前数据保密，现在他们共享数据。结果是一种高效的协同作用。全面质量管理和系统思维也导致了预测毒理学的发展。也就是说，不用在动物身上测试一种新的分子实体或药物，而是可以在来自患者的细胞上进行测试，这些细胞是由患者自己的诱导多能干细胞(iPSCs)制成的。以前使用动物来评估新药的毒性和疗效的模式已经不再有效。动物试验的结果很少适用于人类[1,2]。

本文的目标之一是描述如何使用系统思维的工具和方法来改善医学科学并加速新的药物发展。这种对比以前使用还原思想进行了药物和新药开发的方式形成鲜明对比。也就是说，基于它们的能力来开发许多处方药，以激活或抑制单一治疗靶标，例如酶或离子泵[1]。这是基于还原论者认为，讲道应该寻找疾病的单一根本原因。最近，正在基于它们改变许多治疗目标的活动的能力来开发许多新的药物候选人和医疗设备[1,2]。这是基于系统思考，这识别出复杂的问题（如疾病）有很多原因。在初步检查时，并非所有这些都很明显。因此，研究人员和制药公司正在寻找隐藏的联系，这是系统思维的另一个重要特征[1,2,6]。这包括寻找影响蛋白质 - 蛋白质和蛋白质-DNA相互作用以及不与酶的活性位点结合的血栓网络药物的发展的方法[1]。这与还原剂思维形成鲜明对比，其中药物应与蛋白受体或离子泵上的酶或配体结合位点的活性位点结合。 This is how medicinal chemistry was once taught. However, there is a growing consensus that systems thinking is improving healthcare and new drug development dramatically [1,2,7].

合理组织的网络对生命至关重要，帮助我们成为人类[1,2,5]。我们是复杂的、自我再生的、自创生的生物体，它们的身体是生活在更大的生态系统中的生态系统。生命是由一个生产过程的网络来维持的，在这个网络中，几乎每一个组成部分的功能都是参与自身和网络中其他组成部分的生产或转化。因此，网络理论和系统思维已经成为生物学和医学的指导原则[1,2,5]。一个社会、医学和科学的网络已经从系统思维中产生。它使预测性、预防性、个性化和参与性(P4)医学[2]成为可能。

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我们现在治疗病人，而不仅仅是他或她的疾病[1,2,5]。我们还意识到，我们都需要一些个性化的治疗，尽管一些预防性治疗(如疫苗)对几乎每个人都有用。所有人(包括同卵双胞胎)都是独一无二的。通过分析每个人的基因、表观遗传学和新陈代谢，医学科学在预测每个人对不同疾病的易感性方面正变得越来越好。此外，适当的饮食、体育锻炼和积极的思考，以及避免不健康的习惯，都有助于预防疾病。当疾病确实出现时，患者及其护理人员可以与医疗专业人员一起提出最好的治疗和治愈方法。所有这些都与TQM的自然过程相一致，TQM已经被现代工业所采用，并且一直是健康和健康的标志。它是系统思维的重要组成部分。此外，全面质量管理需要系统思维。注意，术语全面质量领导(TQL)经常被用作TQM[1]的同义词。

系统思维已经被整合到TQM中很多年了[1,8]。在竞争日益激烈的环境中生存是至关重要的，这需要有效利用现代技术，如3D和4D打印。一个组织的健康和生产力需要使用整体的方法。就像鲸鱼和海豚的祖先进化成一生都生活在水中的动物，不再需要腿时所做的那样[1,8]，传统的操作方法必须不断地评估和替换。

尽管大多数人尚未认可，但我们的身体使用与TQM相同的原则，以保持健康，并预防疾病[1]。正如企业收听客户的声音并与他们沟通，我们身体内的细胞相互沟通。许多药用化学家现在意识到人体是一种生态学的生态系统。人类真核细胞只是生态系统的一个组成部分。这类似于TQM中的概念，其中所有员工对组织都很重要。在现代生物学中，我们正在改变我们认为是人类的方式。也就是说，美国的病毒，细菌，古物组织和其他微生物有助于让我们成为健康的人类。如在TQM中，不同微生物和微生物和人（真核）细胞之间存在广泛的通信网络。然而，工业中的TQM通常涉及制造工具和机器。他们没有自己。 They are made by people. In contrast, living systems are not machines. We make ourselves in a process called autopoiesis (self-making). We make ourselves and we team with other people and organizations made by humans to improve all aspects of our healthcare. So, in biology, TQM means Total Quality Making, not Total Quality Manufacturing [1].

全面质量管理的原则被许多政府广泛的网络系统所使用。他们组成的团队相当于企业使用的TQ团队。例如，FDA的药物评估和研究中心(CDER)和生物制剂评估和研究中心(CBER)正在开发一种更系统的方法，将患者的声音纳入新药开发。目标是建立在当前以病人为中心的药物开发计划下的一系列公共研讨会的基础上。这被用于制定指南，以评估疾病负担和对患者最重要的治疗，以及影响措施、临床结局评估和终点，为药物开发和监管决策提供信息[1]。

讨论

系统思维和全面质量管理帮助我们认识到许多药物、膳食补充剂和食物的效果依赖于消耗它们的系统。此外，许多基于其对单一治疗靶点的作用而开发的成功药物，现在已知可影响多个靶点。例如，二甲双胍(Glucophage®)是最重要的药物之一，最初被批准用于治疗一种疾病(2型糖尿病，T2D)，但可能对治疗其他疾病有用，甚至可能延缓衰老[9-15]。它是T2D患者一线治疗中最常用的降糖药物，在美国有1 / 9的成人受T2D影响[15]。它还可以帮助减少T2D五大共病的发生:心血管疾病、癌症、抑郁、痴呆和衰弱。然而，二甲双胍的作用程度取决于患者[15]的表型。二甲双胍在预防糖尿病前期[11]患者T2D方面也非常有用。它不仅能降低血液中的葡萄糖浓度，还能预防心血管疾病。二甲双胍还能降低胰岛素浓度，降低IGF-1信号通路，抑制mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)[11]。它降低了癌症的发病率和死亡率，并帮助人们保持适当的认知功能。 It does this by inhibiting the mitochondrial complex 1 in the electron transport chain, thus reducing the endogenous production of reactive oxygen species (ROS) [11]. At the same time, it targets histone acetylation in cancer-prone epithelial cells [13]. It may also affect aging by activating AMP-activated protein kinase (AMPK) and reducing DNA damage. So, metformin favorably influences metabolic and cellular processes that are closely linked to the development of age-related problems, such as inflammation, autophagy, and cellular senescence [11]. Since it is so inexpensive and easy to obtain, metformin could be especially useful in countries where many people don’t have much money [9].

也许二甲双胍(Glucophage®)最令人兴奋的潜在用途是不仅可以延长糖尿病患者的寿命，还可以延缓衰老过程[9-15]。它通过影响在糖尿病前期患者变老[10]过程中很重要的几个生化途径来做到这一点。这包括增加以下蛋白质的浓度，同时激活编码它们的基因:N-glycans（老化的非侵入性替代标志物），SIRT1，P53和P66SHC（SHC成员中的适配器蛋白，或用作与凋亡相关的氧化还原酶的肉瘤同源性系列）。二甲双胍还增加了SIRT1和AMPK的活性，同时增加了SIRT1启动子的可达性，即染色质[10]的SIRT1启动子的渗透剂的长度和可相容性[10]。它还降低IGF-1信号传导，抑制电子传输链中的MTOR和线粒体复合物1，同时减少RO的产生并降低DNA损伤[11]。二甲双胍还有利地影响与年龄相关条件的发展相关的代谢和细胞过程，例如炎症，自噬和细胞衰老[11]。

二甲双胍(850mg，每日2次)用于糖尿病预防计划(DPP)[11]的受试者。三年后，与安慰剂相比，它还降低了31%的T2D发生率，并预防了糖尿病(根据HbA1C浓度定义)。此外，二甲双胍改善男性参与者心血管疾病和亚临床动脉粥样硬化(冠状动脉钙化)的危险因素[11]。

部分由于二甲双胍对健康的这些重要好处，一些科学家拒绝接受我们会死于衰老的观点。相反，我们死于细胞和组织内累积的衰竭。这些故障并不是不可避免的故障，而是可逆的老化条件。其中最重要的是AMPK。当我们年轻时，它的浓度相对较高，但随着年龄的增长而减少。最近的研究表明，增加的活动AMPK可以预防并可能逆转衰老缩短寿命的影响。一些科学家开始称AMPK为老化本身的抑制器(14、16)。它被称为“代谢总开关”[14,17]。它监测我们体内每个人类真核细胞的能量状态，并触发反应，使其保持在健康范围[14]。也就是说，可用能量过少会使细胞挨饿，而过多的能量会产生过多的活性氧(ROS)并破坏细胞成分。随着AMPK随着年龄的增长而减少，我们变得精力不足，越来越肥胖，同时越来越容易患上与DNA和蛋白质功能受损相关的癌症和疾病。当一个人腹部脂肪堆积时，会导致胰岛素敏感性降低，全身炎症和代谢综合征。这进而可能导致多种形式的癌症，以及心血管、神经退行性疾病和自身免疫性疾病(包括T2D)。现代西方生活方式的营养过剩和低水平的体育活动加剧了这一问题。当一个人的热量摄入过高和/或体力活动过低时，AMPK的激活会减少。结果，细胞减少了能量释放产生atp的活动，转而进行能量储存过程，产生新的脂肪沉积，产生多余的新葡萄糖。 Moreover, energy inefficiency eventually leads to the dysfunctions that are often described as inevitable diseases (or symptoms) of aging. So, restoring the activity of AMPK in the elderly may not only increase longevity, but also help to fight the symptoms of aging [14]. This hypothesis was supported by a clinical study in which subjects with T2D either received metformin (which activates AMPK) or placebo [16]. They were compared to subjects who did not have T2D. It was found that the subjects who were diabetic and received metformin lived a median of15％比没有糖尿病的对照组长。因此，目前正在进行一项临床试验，名为“二甲双胍长寿研究(MILES)[18]”，另一项计划中名为“二甲双胍靶向衰老”(TAME)，将观察二甲双胍对长寿[12]的影响。

然而，有一些意想不到的和隐藏的联系。饮食中的抗氧化剂可以帮助预防潜伏的炎症和它可能引起的疾病。这包括心血管、神经退行性疾病和自身免疫性疾病(如T2D)以及多种类型的癌症[1]。酚类化合物，如白藜芦醇和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，通过激活细胞核内存在的红细胞-2样因子-2和抗氧化反应元件Nrf2/ARE，起到抗氧化剂的作用。然而，二甲双胍抑制了这个系统，而不是激活它。尽管如此，它对一些人的健康还是有很多影响。然而，在多药耐药的癌细胞和心脏中，当Nrf2/ARE系统过度激活时，它可以产生致命的影响[19-24]。也就是说，激活的Nrf2/ARE系统的影响取决于环境，或者它发生的位置，以及它被激活的程度。它的效果取决于癌症的阶段，或者它发展的程度。完全恶性的细胞是自主的。 They are very different from dysplastic (but not yet fully neoplastic) cells in a premalignant lesion. Premalignant cells are under much greater control from inflammatory cells and other stromal cells in their microenvironment. Moreover, they don’t yet have enough DNA damage to make them autonomous. So, increasing Nrf2 activity, which would decrease both inflammatory and further oxidative or mutagenic stress, appears to be beneficial during premalignant states and may help limit further carcinogenesis. So, higher Nrf2 activity can be anti-carcinogenic in the early stages of tumorigenesis, when the human body is still trying to control premalignant carcinogenesis. However, is can become pro-carcinogenic when it makes fully malignant cancer cells become resistant to treatment [19]. The prognosis of patients with tumors that have very an active Nrf2/ARE system is poor because it increases cancer cell proliferation and promotes chemoresistance and radioresistance [20]. Also, Nrf2 regulates the expression of the multidrug resistant protein-3 (MRP3) in both human bronchial epithelial and non-small cell lung cancer (NSCLC). This protein, when combined with upregulated detoxification enzymes like glutathione S-transferases (GSTs), can lead to the increased hydrophilicity of the cell membrane. This makes it easier for the cancer cells to excrete many anticancer drugs, including chlorambucil, cisplatin, etoposide, and doxorubicin [20].

NRF2还重新编程了代谢途径，同时增强嘌呤合成并影响戊糖磷酸盐途径[21]。也就是说，NRF2将葡萄糖和谷氨酰胺重定向到合成代谢途径中。在生理条件下，NRF2信号传导通过细胞微环境中存在氧化胁迫，但快速被停用。然而，在病理条件下，NRF2的紧张调节变化。细胞压力源的响应性较小。同时，当NRF2在不利条件下是过活化的哺乳动物细胞时，存在生存优势。这适用于肝，肺，结直肠癌，胰腺，前列腺，胆囊和卵巢的癌症[21]。

因此，二甲双胍可以通过预防NRF2 /系统从变动来挽救对癌症开始化疗的患者的生命。这尚未在临床试验中证明，但它很可能。当纯白藜芦醇或EGCG在膳食补充剂中的高剂量消耗时，可以激活NRF2 /是系统，因为它会阻止二甲双胍拯救癌症患者的癌症患者。这意味着进行了一英里试验的调查人员是明智的，或者将进行微笑试验以控制或预防白藜芦醇，EGCG和许多含有高剂量的近纯抗氧化剂的许多其他补充剂。在最近的一本书中可以在最近的一本书中找到激活NRF2 /的膳食酚类化合物的部分列表[1]。

结论

综述了全面质量管理和系统思维在转化医学中的应用。也就是说，制药公司、医生、护士、研究人员、学术界甚至病人都在共同努力，将科学发现转化为医学应用。他们公开合作，分享研究数据，同时倾听患者和护理人员的声音。此外，人体自然地遵循TQM的原则来保持健康。在工业中，全面质量管理认识到所有参与生产过程的员工的重要性，而不管他们的职位或薪水如何。同样，从最小的病毒到细菌、真菌、肠道蠕虫和拥有23对染色体的人类真核细胞，所有的一切都对人类健康和自创生(autopoiesis)很重要。系统思维和全面质量管理还告诉我们，处方药、膳食补充剂或食物的效果取决于服用或食用它们的系统(或人)。例如，饮食中的酚类化合物如白藜芦醇和EGCG可能通过激活Nrf2/ARE信号系统来帮助预防癌症。然而，一旦病人被诊断为癌症并开始放化疗，大剂量的这些化合物可能会帮助癌细胞变得具有多药耐药性。此外，二甲双胍已经被证明可以拯救生命，尽管它抑制Nrf2/ARE信号系统。 So, clinical trials that are testing the ability of metformin to extend one’s lifespan and slow down aging should remember this. Participants in these studies probably should tell the study director if they take dietary supplements containing dietary phenolic compounds. In addition, primary care physicians and oncologists should probably tell any patient that is starting radio- or chemotherapy to avoid taking such supplements. This could help the therapy be effective and prevent their cancer cells from becoming multidrug resistant.

确认

版权:罗伯特·e·史密斯拥有这篇文章的版权。

参考文献

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