人类癌症中涉及ETS家族蛋白的易位

摘要

ETS转录因子调控参与正常细胞发育、增殖、分化、血管生成和凋亡的基因表达，在人类中包括28个家族成员。在癌症中，这些转录因子的失调促进了细胞的增殖，一些成员通过激活某些基因的转录参与了侵袭和转移。ETS1和ETS2是ETS家族的创始成员，通过与ETS序列结合来调节转录。三个嵌合基因涉及等S基因已经在人类癌症中被鉴定出来EWS-FLI1尤文氏肉瘤TMPRSS2-ERG在前列腺癌中ETV6-RUNX1急性淋巴细胞白血病。虽然这些融合转录本肯定有助于疾病的发病机制，但这些融合转录本对患者预后的影响存在很大争议。在本综述中，讨论了ETS蛋白易位在人类癌变中的作用。

关键字

ETS, ERG, EWS, FLI1, TMPRSS2, ETV6, RUNX1表达，癌症

简介

致癌基因v-Ets被发现是一个嵌合基因的组成部分，和一个截断的v-Myb基因，存在于禽白血病病毒E26的基因组中[1-3]。随后，从不同物种中鉴定出v- ets相关基因。Ets家族已被确定为最大的转录因子群之一，具有多种功能[2,3]。迄今为止，已鉴定出28种人ETS家族蛋白[3-5]。所有美国教育考试服务中心基因具有大约85个氨基酸组成的保守氨基酸序列(ETS结构域)，在c端形成了识别共识核心序列GGAA/T所需的dna结合结构域(ETS结合位点[EBS])(图1B)。ETS蛋白与靶基因的结合通过其他反式作用因子在EBS附近的结合而加速。65-85个氨基酸的PNT结构域是ETS基因子集中第二个最保守的区域(图1B)。28个人类中有11个有这个域美国教育考试服务中心基因和已被证明参与蛋白质-蛋白质相互作用和寡聚化[3-5]。人ETS因子可分为11个亚组:ETS (ETS1/2)、ERG、FLI1、ETV (PEA3, ETV1/4/5)、TEL (ETV6/7)、ELG (GABPα)、TCF (ELK1/3/4)、ELF (ELF1/2/4)、SPI1 (SPI1/B/C)、ERF (ERF, ETV3, ETV3L)、FEV(图1)[4]。此外，ETS家族的四个基因(ELF3、ELF5、EHF、SPDEF)由于在高上皮细胞含量的组织中表达受限而成为胎盘特异性亚群(4-6);人体内ETS蛋白共有28种[4,5]。

ETS因子是参与响应各种信号级联、细胞增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭/转移[7]的各种生物过程的基因表达的调节因子。它们还控制细胞粘附、组织重塑、细胞外基质组成和血管生成[7]。ETS蛋白的功能活性是通过翻译后修饰和与其他核蛋白相互作用来调节的。的重要性美国教育考试服务中心ETS基因在人类白血病和实体瘤中的表达模式改变、扩增、缺失突变，最重要的是位于易位断点，这些观察结果支持了ETS基因在人类癌变中的作用[4-6]。ETS基因表达水平与肿瘤进展的相关性已在大多数人类肿瘤中被发现，包括白血病、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌[2]。ETS1和2蛋白的异常表达导致其靶反应基因调控的改变，最近有文献综述[4-6]。

ETS转录因子通过结合dna结合的GGAA/T核心调控众多基因，参与干细胞发育、细胞增殖、分化、发育、转化、血管生成和凋亡(图1)[7]。ETS1和ETS2是ETS转录因子家族的代表性成员，是RAS/RAF/ERK通路的下游效应因子，参与细胞增殖、分化、凋亡和转化[7]。

据报道ETS2该基因位于急性髓性白血病(AML) M2亚型常见t(8;21)易位断点约17 cM处[8,9]。他们证明了ERG就在附近ETS2．然而,AML1 /环氧乙烷被克隆并被证明与急性髓系白血病中的t(8;21)有关[10,11]。Rao等人执行原位杂交与体细胞杂交即ERG基因位于染色体21q22.3[12,13]。他们发现ERG在t(8;21)中，基因从第21号染色体易位到第8号染色体(q22;q22)。它然后发现ERG2是一种与富含嘌呤序列[14]结合的核磷酸蛋白。ERG比半衰期为21小时的短命ETS1和ETS2蛋白稳定得多。ERG2是一种序列特异性的dna结合蛋白，在早期髓系细胞中表达水平高于成熟淋巴细胞，作为早期造血细胞维持和分化所需基因的调节因子。

的美国教育考试服务中心由于易位，家族基因经常与其他基因融合。的ERG基因在t(16;21)(p11;q22)的断点处被发现付:ERG白血病[15]的融合。在实体瘤中ERGERG易位t(11;22)(q24,q22)[16]和EWS: FLI1易位t(21,22)(q22,q12) (Fli1属于ERG蛋白家族)(图1B) [4].;

据报道，TMPRSS-ERG50%的前列腺癌(PCa)存在易位，并与预后相关(图1B)[17-19]。研究表明，ETS家族的另一个成员ETV6参与了人类癌症。ETV6在人类白血病中经常被ETV6- runx1激活(TEL-AML1)(20、21)。本文综述了这些ETS蛋白在引起人类癌症，特别是急性白血病、尤文氏肉瘤和前列腺癌中的作用。

ERG

基因克隆与表达

Reddy的研究小组分离出一个cDNA，该cDNA带有完整的编码序列ERG并预测363-残基蛋白。他们预测ERG与v-的5 '和3 '区域有大约40%和70%的同源性美国教育考试服务中心提示ERG属于ETS癌基因家族(图1B)[22]。通过测序分析，同一组发现了2种不同的ERG转录本，ERG1而且ERG2．ERG2不同于ERG1通过剪接事件引起移码，在N端[22]产生额外的99个氨基酸。他们发现，剪接和多聚腺苷酸化的替代位点，以及翻译起始的替代位点，允许合成2种ERG多肽，ERG1和ERG2。然后Owczarek等人报道了5或拼接ERG转录本编码38 ~ 55kd的蛋白质，这些蛋白质都与基因组DNA的ETS位点结合，作为转录因子[23]。RT-PCR分析6ERG变体在胎盘和大多数人类细胞系中表现出不同的表达。他们发现ERG该基因包含至少17个外显子，长度为>280 kb。

EWS:ERG融合基因在尤文因肉瘤中的应用

的ERG如前所述，由于易位，基因经常与其他基因融合。Ichikawa等人证实，在伴有t(16;21)的人髓系白血病(p11;q22)中，t(16TLS /付16号染色体上的基因与ERG21号染色体上的基因[24]。的嵌合付:ERG基因产物是一种dna结合蛋白，高度同源的产物EWS参与尤因肉瘤的基因。FUS和EWS是同源的。因此,付:ERG在t(16;21)白血病中发现的基因融合被预测产生一种类似于t(16;21)白血病的蛋白质EWS: ERG嵌合蛋白见于尤文氏肉瘤。

尤文氏肉瘤是儿童和年轻人中第二大常见的恶性骨肿瘤，是一种侵袭性骨溶解性肿瘤，具有向骨骼(手臂、肋骨、腿、骨盆)、肺、脊柱和骨髓扩散的明显倾向[25-27]。它属于小圆形细胞肿瘤的异质组，通常是病理学家和临床肿瘤学家的诊断挑战。EWS和相关的周围原始神经外胚层肿瘤显示t(11;22)(q24,q22)易位(85%的尤文氏肉瘤存在;EWS-FLI1融合)[28]or a t(21,22)(q22,q12) (EWS-ERG的混合转录本)EWS基因FLI1或ERG基因[29]。的融合而产生的嵌合蛋白EWS与ERG与典型的EWS- fli1蛋白结构相似，EWS的n端部分连接ERG的ETS结构域(图1和图2)[29-33];融合后,EWS-FLI1成为比FLI1本身更有效的转激活物，尽管它不转激活东盟地区论坛启动子[35]。据报道，EWS-FLI1的许多直接和间接靶点已被发现参与尤因肉瘤维持[33]。EWS-FLI1与几种蛋白质协同调节mRNA转录和剪接(图2)[29-33]。生物化学和计算机研究表明，EWS-FLI1分子本质上是无序的，从EWS的氨基末端到FLI1的dna结合域，EWS-FLI1结构中独特的侧链对EWS家族蛋白的转录和转化活性至关重要(图2)[34]。有趣的是，有报道称EWS-FLI1利用E2F开关驱动靶基因表达[35-39]。贝叶斯模型(一种理论统计数据其中关于世界真实状态的证据以信度表示)揭示了EWS-FLI1和E2F3之间的协同复合体的形成是解释所观察到的E2F靶诱导动力学[36]的最有可能的机制。他们提出EWS中异常的细胞周期激活是由于EWS- fli1在其目标启动子[36]上取代E2F4而对E2F3进行物理招募。

图1。ETS家族蛋白的结构

ETS家族蛋白的结构。人ETS因子可分为11个亚组:ETS (ETS1/2)、ERG、FLI1、ETV (PEA3, ETV1/4/5)、TEL (ETV6/7)、ELG (GABPα)、TCF (ELK1/3/4)、ELF (ELF1/2/4)、SPI1 (SPI1/B/C)、ERF (ERF, ETV3, ETV3L)和FEV[4,5,165,166]。人类总共有28种ETS蛋白。ETS易位包括Fli1，ERG,电话都在这篇综述中讨论过。暗框中显示的ETS域是dna结合所必需的。ets结构域转录因子的三元复合因子(TCF)亚家族与dna的结合受到分子内和分子间相互作用的严格调控[167-169]。含有螺旋-环-螺旋(HLH)的Id蛋白反式- tcf作用的DNA结合负调控因子。Id域已在ETS、ETV和TCF中识别。PNT:尖结构域，TAD: transactivation结构域，ID: ID -interaction结构域，ETS: ETS结构域(dna结合结构域)，RD:环结构域。

图2。的EWS-FlI1在尤文氏肉瘤中发现嵌合基因

的EWS-FlI1嵌合基因在80%的尤因肉瘤中被发现。垂直箭头显示主要断点(在外显子7和8之间)EWSets样基因和外显子5和6FLI1基因)。细箭头表示小断点。的EWS-FLI1基因是一种融合EWS而且FLI1，转活化(EWS)和dna结合(FLI1)域。之间的结构EWS而且FLI1因尤文氏肉瘤而异。

EWS-FLI1的一个直接转录靶点是NROB1 / DAX1它是ews - fli1介导的肿瘤发生的关键效应因子[40]。sirna介导的EWS-FLI1细胞系DAX1缺失导致免疫缺陷小鼠的生长停滞和肿瘤形成抑制。DAX1还与EWS-FLI1发生物理相互作用，控制基因表达并调节尤因肉瘤转化表型[40,41]。其他已知的EWS-FLI1的直接转录靶点有谷胱甘肽- s转移酶M4、蛋白酪氨酸磷酸酶L1 (PTPL1)、GLI1和AP1[42-44]。与PTPL1的抑制相似，GLI1的药理抑制降低了尤因肉瘤家族肿瘤(ESFT)细胞的增殖和软琼脂菌落。然而，在许多情况下，EWS-FLI1的发病机制依赖于与其他转录因子(如AP1)的协同dna结合，AP1具有靠近EWS-FLI1目标启动子[45]的串联结合位点。

尤文氏肉瘤的发病机制还取决于间接控制EWS-FLI1活性的其他基因改变或细胞功能。这些功能包括p53和RB通路、缺氧、IGF1/IGF1R信号通路和microRNAs[46]。肿瘤抑制基因的丢失，如p5347、48或Ink4a /论坛[49,50]，可大大加速肿瘤的发生EWS-FLI1-转基因小鼠[51,52]，研究表明p16^Ink4a稳定EWS-FLI1的表达，并与EWS-FLI1介导的转化[53]合作。虽然EWS-FLI1上的ETS序列东盟地区论坛促进剂，它不影响东盟地区论坛类似myb样蛋白DMP1的转录[35,37,54-73]。这些数据表明p16^Ink4a是EWS发病机制中的靶点。在ESFT中，缺氧已被证明有助于通过HIF1α抵抗细胞凋亡[74]。EWS-FLI1表达在缺氧条件下短暂增加，并依赖于hif1 α;据报道，在ESFT组织阵列中，HIF1α和坏死区域共定位[74]。

转基因小鼠模型已显示出它们在小鼠中紧密复制转基因条件的能力[75,76]。然而，由于EWS-Fl1融合基因的转基因表达导致胚胎致死率[52]，迄今为止还没有为尤文氏肉瘤创建基因工程小鼠模型(GEMM)。小鼠和人类小鼠之间信号通路、ets结合位点、共同调节因子的差异导致了其他问题。为EWS制作GEMM，EWS-FLI1应只在间充质干细胞(MSCs)中表达，以避免在血液组织中表达[77]。因此，Torchia等人采用了在间充质组织中表达EWS-FLI1的方法。他们创造了cre诱导表达的小鼠EWS-FLI1从无处不在Rosa26轨迹[78]。当与Mx1-Cre小鼠(干扰素诱导的实验血液学中最常用的“删除菌株”是干扰素诱导的)[79]，EWS-FLI1的激活导致髓系/红系白血病的快速发展，其特征是原始单核细胞的扩张，导致肝脾肿大、严重贫血和死亡[78]。原代和移植动物的基因表达图谱高度相似，这表明EWS-FLI1的激活是该模型中导致疾病的主要事件。的Cre-inducibleEWS-FLI1小鼠提供了一种新的模型系统来研究这种癌基因对恶性疾病的贡献在vivo[78]。

Lozano实验室通过诱导为尤文氏肉瘤创造了有条件转基因GEMMEWS-FLI1在胚胎肢体芽的原始间充质干细胞中的表达，通过使用特定的重组酶，允许时空控制EWS-FLI1基因(EF小鼠)[52]。当穿过Prx1-Cre在胚胎肢体芽的原始间充质细胞中表达Cre重组酶的转基因小鼠，EF小鼠出现大量肢体发育缺陷[52]。这些症状包括四肢缩短、肌肉萎缩、软骨发育不良和骨不成熟。在…的条件下p53缺失，EWS-FLI1加速肉瘤的形成，中位时间为50 ~ 21周，表型[52]低分化。综上所述，结果表明EWS-FLI1抑制正常肢体发育，并加速低分化肉瘤的形成。

要在GEMM中重现尤因肉瘤，我们必须记住的一个重要问题是由该位点产生的互交嵌合蛋白FLI1-EWS的影响[80]。Elzi等报道了FLI1-EWS在尤文氏肉瘤中频繁表达，并提出了内源性FLI1-EWS是尤文氏肉瘤生长所必需的证据，并且在人间充质干细胞中通过消除EWS-FLI1诱导的增殖抑制与EWS-FLI1合作。因此，在特定启动子下创建EWS-FLI1和FLI1-EWS双转基因GEMM可能是繁殖尤文氏肉瘤所必需的[80]。

前列腺癌中TMPRSS2-ERG融合基因的研究

Tomlins等人使用生物信息学方法(图3)[81,82]报道了前列腺癌中的候选致癌染色体畸变。两个ETS转录因子，ERG而且ETV1(图1)。他们证明29个PCa样本中有23个(79%)在ERG或ETV1的鱼。后来的实验表明TMPRSS2-ERG大约50%的白种人有易位，非裔美国人的易位频率较低，亚洲人的易位频率更低[83]。细胞系实验表明，雄激素反应启动子元件TMPRSS2在PCa中介导ETS家族成员的过表达[81]。Yu等人通过染色质免疫沉淀结合测序发现ERG通过抑制AR表达、结合并抑制AR活性，以及通过直接激活H3K27甲基转移酶EZH2诱导抑制性表观遗传程序来破坏雄激素受体(AR)信号通路[84]。在正常组织中TMPRSS2而且ERG基因在染色体21q22上串联定位(图3)[81]。的TMPRSS2-ERG融合连接TMPRSS2外显子1或2到ERG外显子2、3或4可导致ERG转录因子的激活[81,85]。

Mani等人研究了易位机制[86]。通过荧光研究人类PCa细胞原位杂交，他们表明雄激素信号诱导接近TMPRSS2而且ERG基因组位点均位于染色体21q22.2上(图3)。随后将细胞暴露于γ辐照，导致DNA双链断裂，促进了DNA双链的形成TMPRSS2-ERG基因融合。他们的研究结果解释了为什么TMPRSS2-ERG基因融合仅限于前列腺，而前列腺依赖于雄激素信号[86]。

图3。的TMPRSS2-ERG前列腺癌基因被发现

的TMPRSS2-ERG或ETV在根治性前列腺切除术的前列腺癌样本中发现了~80%的嵌合基因[81]。前一种易位在大约50%的白种人中发现，在非裔美国人中频率较低，在亚洲人中更不常见[83]。21号染色体的结构为嵌合基因TMPRSS2-ERG所示。大部分的结果TMPRSS2-ERG基因由外显子1组成TMPRSS2(非编码)和外显子4-11的ERG这表明该基因制造了ERG的近全长蛋白，与ERG在PCa中的过表达一致。另一方面，TMPRSS2-ETV1融合导致嵌合蛋白与TMPRSS2的一部分和ETV1的截断形式组成，导致融合蛋白的表达在正常组织中不表达。

小鼠TMPRSS2-ERG基因融合的转基因模型

Tomlins等[87]研究了TMPRSS2-ERG基因融合产品使用在体外而且在活的有机体内模型系统。转基因小鼠表达ERG雄激素调控下的基因融合产物开发出PIN。介绍ERG基因融合产物进入原代或永生化的良性前列腺上皮细胞诱导了侵袭相关的转录程序，但不增加细胞增殖或锚定独立生长[87]。VCaP细胞(从椎体转移病变建立的PCa细胞系)中ERG的敲除诱导了与前列腺分化一致的转录程序[87]。重要的是，过表达ERG的VCaP细胞和良性前列腺细胞直接参与纤溶酶原激活途径的组分来介导细胞入侵，这可能代表了易受治疗干预的下游ETS靶点。因此，TMPRSS2-ERG融合介导了侵袭，这与PIN和PCa的组织学区别一致[87]。

Carver等[88]报道ERG异常表达是前列腺肿瘤发生的一个进展事件。有趣的是，PCa标本含有TMPRSS2erg肿瘤抑制因子缺失时重排显著增加PTEN，与King等人的报道一致[89]。同样，转基因过表达ERG在小鼠前列腺组织中，高级别前列腺PIN可显著加速和进展为前列腺腺癌Pten-杂合子背景[88]。在体外ERG的过表达促进细胞迁移，这是肿瘤发生所必需的特性，而不影响增殖。他们证明了ADAMTS1而且趋化因子受体CXCR4，两个与细胞迁移密切相关的候选基因，在ERG过表达的情况下被上调[88]。因此，ERG在前列腺癌的进展中有明显的作用，并与之合作PTEN单倍功能不全促进高级别PIN向浸润性腺癌的进展。

最近，Mounir等人在转基因小鼠模型中比较了TMPRSS2-ERG表达的转录效应[90]。ERG抑制先前未报道的雄激素受体(AR)独立神经元基因的表达，这些基因表明神经内分泌(NE)细胞分化。敲除ERG后进行的细胞分选和增殖实验表明，ERG促进前列腺细胞增殖，并阻止前列腺细胞向NE型和管腔型细胞分化[90]。他们还提供了证据，证明这些NE细胞对AR药物抑制具有抗性，并且可以在AR/ERG信号通路恢复后恢复亲本细胞的表型。因此，ERG可能在预防抗雄激素治疗的耐药性方面发挥直接作用[90]。

前列腺癌中TMPRSS2-ERG融合蛋白的表达

虽然TMPRSS2 (chr 21q22.3，外显子1)- ERG (chr 21q22.2，外显子4)融合与21号染色体上3MB的染色体内缺失非常常见(图3)，但也有其他表达的变异被报道[91,92]，其外显子断点不同TMPRSS2(外显子1-5)和ERG(外显子2 - 5)。根据外显子断点的不同，蛋白质的翻译预测从(1)的真正ATG开始ERG(2)基因的原生ATGTMPRSS2(外显子2)或(3)的外显子4或5内的帧内ATGERG；在第三种情况下，ERG的N端点将被截断(图3)。这很重要，因为选择的表达式TMPRSS2-ERG断点变异最近被认为与pca的特定临床病理特征有关。

Wang等[93]报道TMPRSS2erg融合mrna，并将异构体表达和表达水平与接受根治性前列腺切除术的男性癌症的临床结果相关联。总体而言，59%的临床定位pca表达TMPRSS2erg融合基因，证实了该mRNA在PCa中高频表达的初步观察结果[81]。一种异构体的表达，其中原生ATG在基因的外显子2TMPRSS2基因与基因的第4外显子融合ERG基因，与侵袭性疾病的临床和病理表现相关[93]。其他异构体的表达，包括外显子3中的天然ERG ATG，与根治性前列腺切除术后精囊浸润和不良预后相关[93]。不表达这些亚型的癌症表达较高水平的融合mrna，这在早期前列腺特异性抗原复发的前列腺癌中存在。因此，TMPRSS2-ERG融合的两种亚型的表达和表达水平都可能影响预后不良的PCa进展[93]。需要进一步的研究来阐明已知的和变异的ERG融合在前列腺癌的发病机制和雄激素依赖性中的作用。

PCa中异常的TMPRSS2-ERG信号

有报道称，成年小鼠前列腺上皮细胞中ETS蛋白表达的增加足以诱导上皮细胞增生和前列腺局灶性PIN病变，但不足以发展为癌[94,95]，这与Tomlins等人对融合蛋白PCa的研究结果一致[81,82]。ERG与PI3K信号的激活相互作用，如PTEN抑制或AKT1上调，导致分化良好的腺癌的发展。因此，损失PTEN和存在TMPRSS2-ERG基因融合是与PCa显著相关的事件[96]。Bismar等人提出假设，PCa的发展最初可能是由PTEN半合子丢失，导致高度PIN病变，导致基因组不稳定，染色体重排，并发展为癌症[97]。随后biallelicPTEN失活是转移性前列腺癌和激素难治性前列腺癌的一个特别具有侵袭性的子集[98]。HDAC1的上调在前列腺癌中很常见，并在肿瘤中被发现增加ERG重排[99]。ERG在PCa中的过表达与促进运动性和侵袭性、高水平的HDAC1以及随后HDAC1靶向基因的下调、WNT/β-catenin信号通路的激活和细胞凋亡的抑制密切相关。通过WNT/β-catenin信号通路激活AR可导致AR表达增加，TMPRSS2-ERG转录增强，ERG水平升高[100]。ERG的升高反过来通过上调蛋白的表达，调节PCa细胞的生长MYC癌基因，并通过废除前列腺上皮分化[101]。原发性前列腺癌MYC表达升高具有生物学相关性，可能是未来生化复发的预测因子[102]。总之，通过ERG排列激活HDAC1-WNT/β-catenin-MYC通路与前列腺癌的侵袭性行为相关[103,104]。

TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌预后的标志

的预后意义TMPRSS2-ERG融合基因在前列腺癌中的作用尚未建立。有的作者发现融合基因/蛋白的存在与预后不良相关[92,93105 -110]，但也有人发现与预后良好相关[111-113]，第三组报道与PCa预后无相关性[114-117]。

在第一组中，Attard等人报道，患者有两个或两个以上的TMPRSS2-ERG间质缺失导致的融合基因的生存率低于无融合基因的患者TMPRSS2-ERG重排[106]。这与ERG过表达导致癌症进展的观点一致[118]，2.8 Mb缺失(包含具有抑癌活性的基因)可能有助于TMPRSS2-ERG融合产物的致癌潜力[81]。为了了解与前列腺癌不良预后相关的分子特征，Markert等人[107]分析了来自瑞典队列的281例前列腺癌的微阵列数据集。他们发现了一个子集的肿瘤表现出茎样特征与p53而且PTEN失活，生存结果很差;第二种类型的特征是TMPRSS2erg生存率较差的融合，占数据集中肿瘤的18%[107]。ont- tello等报道TMPRSS2-ERG融合和ERG mRNA的表达水平与Gleason评分高、侵袭性PCa表型、PTEN低表达和不良预后相关[108,109]。最后Deplus等人报道TMPRSS2-ERG可增加PCa细胞的骨向性和转移发展[110]。总的来说，这些结果表明TMPRSS2-ERG可能是前列腺癌侵袭性的分子标记。

在第二组中，Saramäki等人[111]研究了TMPRSS2-ERG逆转录pcr和荧光重排原位19个PCa异种移植和7个PCa细胞系的杂交。通过定量逆转录pcr研究了ERG在异种移植、细胞系和49个新鲜冷冻临床前列腺样本中的表达。19个异种移植中有7个(37%)过表达ERGTMPRSS2-ERG重排。在临床肿瘤标本中，ERG的过表达与重排有关。150例前列腺切除术标本中有50例(33%)，76例激素难治性前列腺组织微阵列标本中有28例(37%)携带前列腺癌TMPRSS2-ERG重排[111]。在接受前列腺切除术治疗的患者中，它与较长的无进展生存期相关，并且是良好预后的独立预测因子。融合与Gleason评分、临床分期、前列腺特异性抗原等其他临床指标无相关性。

第三组，Gopalan等[115]分析TMPRSS2-ERG荧光基因重排状态原位对521例临床定位的手术治疗前列腺癌进行杂交，中位随访95个月。42%的原发肿瘤和40%的转移瘤发生重排。11%的拷贝数增加TMPRRS2-ERG地区。仅重排与较低级别相关，但与分期、生化复发、转移或生存无关。他们报告说，染色体数目不稳定(CNI)和删除重排的癌症亚组，具有两个或多个删除位点的副本，往往更具有临床侵袭性。DNA指数评估显示，大多数肿瘤具有CNITMPRSS2-ERG与对照肿瘤相比，具有广泛性非整倍体/四倍体。他们的结论是TMPRSS2-ERG与临床结果无关[115]。也有报道说TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌复发无关ERG未融合的基因拷贝数增加与前列腺癌复发风险增加一倍相关[116,117]。他们解释说ERGPCa中基因拷贝数的增加是肿瘤非整倍体的结果，这可能导致21号染色体多倍体[118]。在这种情况下，肿瘤进展的更大概率与增加的拷贝数有关ERG考虑到先前的证据支持非整倍体是前列腺癌的阴性预后指标，未融合的基因形成并不令人惊讶[119,120]。

早期的研究似乎倾向于解释TMPRSS2-ERG基因融合是预后不良的标志;然而，后来的大型队列研究报告，这是一个更好的预后标志。对于不同的预后值有几种解释TMPRSS2-ERG:它们是临床环境，患者队列的大小，样本收集的差异，以及用于检测融合基因的技术。一般认为，前列腺癌组织中TMPRSS2-ERG融合转录本的高表达，同时PSA高、PTEN低，与肿瘤的侵袭性和预后差有关。

ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)在人类白血病中的作用

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种以未成熟血细胞前体(母细胞)克隆性增殖为特征的造血恶性肿瘤，可迅速发展为全身性疾病。白血病的症状包括发热和血小板减少引起的出血。在小儿b细胞ALL中，最常见的染色体病变是t(12;21)(p13;q22)，导致融合ETV6 / RUNX1（E / R融合;也被称为TEL / AML1)融合基因(图4)[121-123]。在2至10岁诊断的ALL患儿中，约25%发生这种基因改变[123,124]。基于对治疗良好的分子反应和有益的临床结果，最初认为这种重排是一个有利的预后指标[125-127]。然而，其他人发现高达20%的患者发生晚期复发[128,129]，这表明它是一些患者预后不良的迹象。

图4。基因组DNA结构TEL-AML1(ETV6-RUNX1)轨迹

涉及这些位点的易位在25%的小儿ALL中被发现，并且与相对良好的预后相关。的电话（ETV6)基因为染色体12p13，而AML1（RUNX1)基因位于染色体21q22上。阴影框表示在ALL中找到的断点的位置。这些数字是外显子的位置。断点来自于引用168和169。文献168中的内含子2为文献169中的内含子1。

的E / R融合基因是儿童ALL发病的早期事件。的表达式E / R导致产生持久的白血病前克隆，在后天继发性遗传事件后转变为ALL[129]。检测E / R同卵双胞胎和小儿ALL的融合序列表明这种基因融合发生在产前[130]。然而，1)只有5%的双胞胎儿童同时发生ALL, 2)疾病的出生后潜伏期变化很大，3)E/R融合转基因动物模型的数据[131]表明，显性ALL的发展需要额外的遗传事件。早期关于继发性遗传变化的研究主要集中在非重排基因的缺失上ETV6等位基因是一种肿瘤抑制因子，通过与E/R二聚降低其转化活性[132,133]。一致地，损失ETV6在高达70%的t(12;21) (+) all中发现[134,135]。此外，约20%的t(12;21)(+)患者有额外的基因改变ETV6或RUNX1[136]。这些基因组变化非常普遍，以至于ETV6归功于E/R(+) all的发展。

为了不带偏见地理解E/R(+) ALL的遗传进化，有必要鉴定伴随这种融合基因的整个遗传变化谱。基因组E / R(+) ALL在拷贝数和细胞遗传学水平上已被很好地表征。一般来说,E / R(+) ALL平均有2.8(0-14)个额外拷贝数变更(cna)[137]。正如预测的那样，12p缺失(39%)是导致野生型丢失的最常见异常ETV6等位基因(138］．9p删除包含INK4b/东盟地区论坛/INK4a基因座[139-141]在高达25%的E/R(+)患者中可见，b细胞分化调节因子PAX5[126142]。ETV6 CDKN2a / b，PAX5,缺失，染色体6q丢失和染色体16增加可能是人类最早的遗传畸变E / R(+)全部[143]。Fuka等人通过进行shrna介导的基因敲除(KD)来解决这个问题E / R并研究了两种E/R(+)白血病细胞系的结果[144]。微阵列分析发现777个基因的表达显著改变。的E / RKD -上调组在“细胞激活”、“细胞凋亡”、“信号转导”、“免疫反应”和“发育与分化”类基因中富集，而在“细胞激活”、“细胞凋亡”、“信号转导”、“免疫反应”和“发育与分化”类基因中富集E / RKD -下调组仅包括“PI3K/AKT/mTOR信号通路”和“造血干细胞”，这在原代E/R(+) ALL样本中得到证实[144]。结果表明，E/R嵌合蛋白通过上调参与细胞增殖的基因而不向PI3K-AKT-mTOR通路发送信号来加速肿瘤的发生。

ALL复发的发病机制、诊断及治疗

大多数ALL复发发生在治疗期间、停药后或治疗结束后的前2年内。据报道，在初步诊断后较长时间后仍会出现某些复发[125-129,145]。复发部位和首次缓解时间长短是首次复发患者的主要分类标准，包括孤立或并发骨髓、孤立中枢神经系统(CNS)、孤立睾丸等髓外复发伴或不伴中枢神经系统[145]。白血病复发是由于克隆细胞群的生长并没有被治疗完全根除。ALL的每一种情况都由一个独特的重排组成免疫球蛋白或t细胞受体(TCR)基因;因此，对重排进行详细研究免疫球蛋白或细胞受体所有克隆的典型基因可能有助于确定白血病复发的起源。复发性ALL的起源是基于对诊断和复发时获得的匹配样本进行全基因组DNA拷贝数分析的研究[146]。

复发性ALL的标准恢复方案通常基于一线化疗中使用的相同药物的不同组合[146,147]。许多从业者采用的治疗策略包括风险适应治疗，交替短期化疗，在某些情况下同时进行颅/颅脊髓照射和常规维持治疗[146]。ALL复发后的挽救性治疗包括通过常规强化化疗和巩固、再强化和维持治疗或异基因干细胞移植(SCT)诱导第二次缓解，以加强治疗[148]。ALL复发的有效治疗很大程度上取决于患者基于风险的治疗分配，以便最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少化疗的毒性和不良反应[146-148]。使用预后因素，如首次缓解持续时间;复发部位及免疫表型;基因改变;复发治疗的初始反应，可以确定复发ALL的不同亚群，这些亚群可以通过化疗和放疗或额外的异基因蒸汽细胞治疗进行治疗[149]。由于对单一药物治疗的反应较差，可以将新的化疗药物与新方法、新的抗代谢物和抗白血病相关抗原的单克隆抗体结合使用[150,151]。

E/R(+) ALL复发的分子机制及治疗

大多数E/R患者在停止治疗数年后复发，这意味着复发是一种基因改变[125-129]。为了描述E/R(+) ALL复发的克隆来源，许多研究进行了比较免疫球蛋白/T细胞受体基因重排，基因组结构未重排ETV6等位基因，以及同一患者诊断和复发样本的CNA模式[152-155]。最重要的是，晚期复发的E/R(+) ALL患者对化疗敏感，可长期缓解，这意味着最初存活和复发具有共同的特征[156]。未重排的基因组边界比较ETV6等位基因表明复发克隆来源于诊断时已经存在的兄弟姐妹克隆[153,154]。这一少数人群可能在初始治疗期间仅表现出适度减少，但在复发前迅速增加。复发后，这些克隆被化疗迅速根除[152]。综上所述，E/R(+)白血病的复发克隆来源于初次出现时就存在的复发克隆。

那么E/R融合对患者治疗反应性的影响是什么?为了深入了解复发机制，Kuster等人[157]分析了18例匹配诊断和复发all中cna的单核苷酸多态性阵列。他们发现了与糖皮质激素介导的靶向Bcl2修饰因子(BMF)的凋亡、糖皮质激素受体NR3C1和错配修复通路组分相关的复发性、主要不重叠的缺失[157]。荧光原位杂交实验表明BMF删除,NR3C1错配修复改变在复发时更加常见。这些发现提示E/R(+)复发中存在糖皮质激素相关耐药，这是未来治疗的一个方向。

Gandemer等人对E/R(+)白血病复发患者的预后进行了长期随访回顾性研究[158]。他们报告说，E/R对复发后的总生存率有很强的影响。在81%的病例中，复发是晚期发现的，它们与髓外复发相结合。E/R(+) ALL复发患者36个月后复发，5年生存率达81%[158]。在多变量分析中，只有首次缓解的持续时间与结局相关。总的来说，他们发现E/R(+)白血病复发患者在诊断后超过36个月有良好的预后[158]。首次完全缓解的持续时间可作为确定复发E/R(+)白血病患者治疗策略的指导。其他研究小组也报道了类似的结果[159-163]，表明E/R融合是良好预后的标志，尽管有20%的患者会复发。来自Borssen等人的报告特别有趣，因为t(12;21) (p13; q22) E/R fusion is associated withhTERT启动子[164]甲基化，端粒短，因此预后更佳。

当前问题和未来方向

ETS蛋白在人类癌症中经常通过易位被激活。为了使GEMM EWS，EWS-FLI1融合转录本仅在间充质干细胞中表达，以避免在血液组织中表达。与干扰素诱导杂交时Mx1-Cre在小鼠中，EWS-FLI1的激活导致髓系/红系白血病的快速发展，其特征是单个核细胞的扩张，导致肝脾肿大、严重贫血和死亡。动物的基因表达谱与人类尤因肉瘤的基因表达谱高度相似，这表明EWS-FLI1的激活是该模型中导致疾病的主要事件。的Cre-inducibleEWS-FLI1小鼠为研究该致癌基因对恶性疾病的贡献提供了一个新的模型系统在活的有机体内．疾病加速蔓延p16^Ink4a-null小鼠，但不是东盟地区论坛-null小鼠表明p16的关键作用^INK4a尤文氏肉瘤。在ETS家族中，ERG而且ETV在人类癌症中，基因经常被易位激活;由于融合蛋白通常具有接近正常或正常的ERG功能，我们推测ERG蛋白的过表达对前列腺癌的发展至关重要。TMPRSS2-ERG融合在人类前列腺癌中的预后价值仍有争议;它似乎与中等生存结果相关p53而且PTEN失活。TMPRSS2-ERG融合的预后价值将在未来的前瞻性研究中确定。

在小儿b细胞ALL中，易位涉及ETV6而且RUNX1都很常见。认为这是一个有利的预后因素。融合蛋白作为儿童ALL早期事件的发展。ETV6 CDKN2a / b，PAX5,缺失、-6q和+16是E/R(+) ALL中最早出现的基因畸变;它们是导致白血病的次要事件。虽然20%的患者出现晚期复发，但研究表明，复发性白血病对化疗有反应，5年生存率超过80%，因此认为这是一个良好的预后指标。然而，许多患者复发后的无白血病生存率仍然很低，尽管努力加强对这些儿童的治疗效果。新的治疗方法如反义疗法或嵌合基因小分子抑制剂的发展为E/R(+)复发性ALL患者的一线治疗提供了巨大的希望。

在任何情况下人类癌症与美国教育考试服务中心易位，特定的治疗可以尝试融合蛋白质来根除肿瘤细胞，因为它们在引起肿瘤疾病中起着关键作用。

确认

我们感谢井上博士实验室的所有其他成员分享未发表的研究数据。

金融支持

K. Inoue得到NIH/NCI 2R01CA106314、ACS RSG-07-207-01-MGO和KG080179的支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

EWS-FLI1和TMPRSS2-ERG的EAF和KI;ETV6-RUNX1由AM和KI。英语语法由AM和EAF检查。

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