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摘要

背景:诱发性前庭痛(VBD)，其特征是轻触时外阴前庭局部的灼痛和割痛。

摘要目的:为了评估电穿孔(EP)的有效性，在诊断为VBD的患者中，通过阴道探针应用阿米替林+利多卡因两种药物的混合。

方法:17例诊断为VBD的患者每周接受阴道EP治疗，共8次，使用以下药物混合物:阿米替林60mg剂量和利多卡因40mg剂量，全部溶解在导电凝胶中。在基线和治疗结束时评估视觉模拟评分(VAS)、性交困难Marinoff评分和外阴前庭电流感知阈值。

结果:VAS评分从基线的7.4(1.2)降至治疗后的6.3(1.8)，尽管差异不明显，但实际上有统计学意义(p0.05)。性交困难也有所减少，从基线2.3(1.0)到治疗后1.8(1.1)，但无统计学意义。无相关副作用提示停止治疗。

结论:基于上述情况，阴道EP可以被定义为一种有前途的VBD治疗技术。尽管还需要进一步的研究来确定所需的治疗次数和频率，以及使用的药物组合。

关键字

外阴痛，经皮神经电刺激，电穿孔，前庭痛，经皮给药

简介

外阴痛是一种常见的多因素、异质性和慢性妇科疾病，影响着世界各地的大量妇女。据估计，外阴痛在18至64岁妇女中的患病率为16%，这导致对医疗保健的持续需求[1]。外阴痛的主要形式是诱发前庭痛(VBD)，其特征是灼烧和疼痛

轻触[2]引起的外阴前庭局部切割疼痛。外阴痛的病因尚未确定，但已有几种理论。许多因素已经被提出，相关的作用似乎是身体感觉系统的功能失调状态，与外周和中枢神经敏化[2]。

外阴痛可由皮肤的外周致敏，脊髓的中枢致敏，或两者皆致敏。外阴皮肤的炎症过程可能会释放一连串的细胞因子，使痛觉感受器敏感，导致神经数量的物理增加。此外，局部感觉疼痛神经可逐渐变得更加敏感，并发展异常的神经分泌，伴有后发疼痛恶化或持续[2-3]

这种疾病没有标准的治疗方法，也很少进行随机对照试验。建议采用多维度的方法，着重于疼痛的管理和正确的盆底功能的恢复。药物治疗(局部或口服)是VBD[5]治疗的主要手段。阿米替林是一种三环类抗抑郁药，可有效治疗多种慢性神经性疼痛[6]。它通过作用于中枢抑制神经递质的再摄取和钠通道的抑制来调节疼痛。尽管口服阿米替林是治疗神经性疼痛的金标准，也常用于VBD，但体制性副作用如体位性低血压、镇静、抗胆碱能作用等限制了治疗剂量的达到。

长期局部使用利多卡因被建议作为VBD的一种特殊治疗方法，其基本原理是定期使用利多卡因可以中断疼痛信号，减少疼痛放大[7]。长期使用局麻药可引起瘙痒或致敏，有严重反应和接触性皮炎，特别是使用苯佐卡因[8]等产品。经皮神经电刺激(TENS)具有频率在2 -100赫兹之间的双相电流，脉冲持续时间为50-100微秒，已被广泛用于治疗[9]VBD，与安慰剂相比，其疗效高(75%)。

电拓扑化(electrotopation, EP)是高电压脉冲对脂质双分子膜的暂时性结构扰动。其外用已被证明可增加不同数量级[10]的药物经皮给药量。此外，EP扩大了可经皮给药的药物(大分子、亲脂性或亲水性、带电或中性分子)的范围。

我们的研究目的是评估EP通过阴道探针应用的有效性，使用阿米替林+利多卡因两种药物的混合治疗诊断为VBD的患者。假设是用更高浓度的活性成分达到临床感兴趣的区域，达到比全身给药更高的浓度，但副作用更少。

材料与方法

共纳入17例患者。所有被诊断为VBD的患者都有以下症状:有刺激或性交引起的慢性外阴疼痛史，棉签试验呈阳性，即用棉签触碰前庭区有压痛，但没有任何临床可检测的表现。排除标准为怀孕、心脏起搏器、阴道感染和神经系统疾病。

患者完成了一份关于外阴阴道状况、一般健康状况、人口统计学特征和一些性心理因素问题的问卷。

随后，每位患者都接受了妇科检查和外阴阴道症状评估，具体包括:

疼痛视觉模拟评分(VAS)从0到10(0 =无疼痛，10 =最大疼痛)

-性交困难- Marinof评分(0 =无性交，1 =轻度疼痛，2 =性交频率减少的剧烈疼痛，3 =几乎不可能插入性交)。

通过测量前庭粘膜(CPT)上感觉输入的最小感知阈值，患者还接受了前庭神经传导的感觉电诊断评估。CPT值是使用Neurometer CPT/C电诊断神经刺激器(Neurotron, Inc.， Baltimore,MD)测量的，它发出的交替正弦波形电流刺激频率分别为2000 Hz(专门针对大型有髓纤维的AA纤维)、250 Hz(专门针对AC纤维)和5 Hz(专门针对C纤维)，强度水平从0.001到9.99 mA。

每个参与研究的女性每周接受八次阴道EP，通过一个塑料阴道探针(blumoon - italy)，两个横向金属环作为电极连接到一个为EP校准的单位(blumoon - italy)。

该新型探针设计有一个2.5 ml注射器的狭缝，其中放置了前庭粘膜中所输送的产品。我们在一次性注射器中插入以下药物混合物:剂量为60mg的阿米替林和剂量为40mg的利多卡因，全部溶解在导电凝胶中。EP单元设置为TENS的以下参数，与先前使用该技术治疗[9]VBD的研究一致:

—第一阶段:100hz - 50ms -脉冲持续时间为15分钟。

—第二阶段:5hz - 100ms脉冲持续时间，持续时间为15分钟。

在治疗结束时，分别从症状角度(VAS和Marinof性交困难评分)和客观角度对患者进行重新评估。

结果

所有入选患者均完成治疗方案，随访期间无患者丢失。研究患者的特点如表1所示。患者年龄以32岁、5岁(20 ~ 48岁)为主。88%的患者未分娩(15/17)。如果我们考虑到症状的平均持续时间为27.5个月(6-80个月)。

表1。研究人群的特征。

年龄，平均(范围)y	32.5 (20-48)
null, n (%)	15/17 (88)
症状持续时间，平均值(范围)，月数	27.5 (6 - 80)
VAS，平均值(SD)	7.4 (1.2)
马林诺夫性交困难量表，平均(SD)	2.3 (1.0)

视觉模拟量表

VAS评分从基线的7.4(1.2)降至治疗后的6.3(1.8)，尽管差异不明显，但实际上有统计学意义(p0.05)。性交困难也有所减少，从基线2.3(1.0)到治疗后1.8(1.1)，但无统计学意义(表2)。

表2。VAS和Marinoff性交困难量表治疗后评分。

	n. 17例患者	p
VAS，平均值(SD)	6.3 (1.8)	0.05
马林诺夫性交困难量表，平均(SD)	1.8 (1.1)	NS

视觉模拟量表

表3总结了CPT基线值和治疗后的值。

表3。治疗前后3种刺激频率下的CPT测量结果(100 = 1.0 mA)。

N. 17例	2000赫兹 (β纤维)	250赫兹 (δ纤维)	5赫兹 (C纤维)
基底	442年,2	201年,5	90年,8
治疗后	523年,4	253年,3	120年,2
差异,%	15、5	20日,4	24日,4

数据用均值表示(Hz =周期每秒)。CPT:当前感知阈值

大多数变化涉及到痛觉C纤维亚群，敏感性降低了24.4%。在Aß和Aδ纤维组，降低率分别为15.5%和20.4%。没有相关的副作用导致停止治疗，治疗后约7%的病例出现短暂的轻微刺痛，10%的患者出现短暂的镇静。

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讨论

在VBD中，一致的病理生理学数据是前庭粘膜神经末梢的增生，这被认为是先前粘膜诱因的非特异性反应，如感染、创伤和激素因素。在患有这种疾病的女性中观察到的另一个因素是盆底肌肉功能障碍，在阴道远端周围收缩，可能是对持续疼痛的反应。阿米替林是最广泛使用的口服药物，尽管它在VBD的治疗中真正的作用尚不清楚。通常使用的剂量不同(30- 100mg)，因为反应的百分比不同，范围在30- 60%之间。这主要是因为难以达到最佳治疗阈值，导致大量患者因副作用而退出。

利多卡因是一种局部麻醉剂，用于阴部神经的局部浸润和局部浸润，目的是减少异位神经元的活动，引起异位疼痛和痛觉过敏，神经性疼痛综合征和VBD的特殊因素。对VBD采取多模式方法被认为是最佳的，从这个角度来看，将TENS与药物使用联系起来可能被证明是一种必胜的策略。

EP允许将电刺激与经粘膜运输大分子结合起来，即使是高浓度的，然后集中在疼痛诱发的部位，阴道前庭，从而减少副作用的发生率。

我们的结果表明了该技术的有效性。我们使用的阿米替林和利多卡因的剂量很高没有病人因为副作用的发生而不得不停止治疗。TENS的协同作用进一步促进了先前改变的痛感系统的“重置”。

CPT值证实了药物的吸收和作用是通过阴道EP通道的结果。前庭神经纤维的敏感性平均降低了20%，证明了TENS与药物联合治疗疼痛感知系统功能障碍的效果，适用于VBD。

症状的轻微改善可能是由于减少了频率(1个app ./周)和相对较低的阴道EP疗程。

事实上，之前关于TENS的研究平均约有20次，结果非常好。此外，被招募的患者已经接受了有限或短暂的疗效治疗，这导致他们被定义为“困难”。

基于上述，阴道EP可以被定义为一种有效和有前途的VBD管理技术。尽管还需要进一步的研究来确定所需的治疗次数和频率，以及使用的药物组合。它可能进一步为在其他需要局部使用药物的外阴阴道问题中使用该技术奠定基础。

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