意大利那不勒斯阿塞拉46区那不勒斯2地方卫生股
意大利那不勒斯Frattamaggiore " San Giovanni di Dio "医院，那不勒斯2地方保健单位，肿瘤手术部
意大利那不勒斯阿塞拉46区那不勒斯2地方卫生股
DOI: 10.15761 / ICST.1000302
人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达发生在15% - 25%的乳腺癌中，与不良预后相关。
从2001年至今，HER-2表达乳腺癌的治疗发生了根本性的变化。HER-2抗原[1]的主要作用和曲妥珠单抗[2]阻断HER-2信号的能力已被越来越多的人认识到，可以在其基础上建立一个稳健的治疗策略。事实上，一线[3]中的克利奥帕特拉研究，二线[4]中的埃米莉亚和第三线Th3resa[5]仅证实了这一说法。在Cleopatra的三联体研究中，在曲妥珠单抗的基础上加入新的抗体帕妥珠单抗，显著提高了患者的总生存率和无进展生存率，这是[3]之前从未有过的。曲妥珠单抗-阿美坦辛(TDM-1)是一种抗her2抗体-药物偶联物(ADC)。TDM-1是在曲妥珠单抗实体轴上开发的，因为化疗药物伊美坦辛毒性太大，不能单独使用。这意味着HER-2通路仍然是到达肿瘤的途径，但机器通过化疗增强了杀伤细胞率。
在TDM-1商业化之前，一名转移性HER-2阳性乳腺癌患者服用拉帕替尼和卡培他滨[6]后存活了1年多。此外，一些一致的证据支持曲妥珠单抗超越进展优于拉帕替尼[7-9]。
在二线，曲妥珠单抗进展后，TDM-1能够显著改善总生存期和无进展生存期，分别为5个月和3个月，[4]。2017年，接受TDM-1治疗的转移性患者可存活两年半以上，与2008年接受拉帕替尼和卡培他滨治疗的患者相比，总生存期约为2倍。
如今，我们面临的挑战是在Cleopatra研究的金标准一线方案后患者的治疗进展，而答案是，在HER-2阳性晚期/转移性乳腺癌的二线治疗中，哪种疗法更好:曲妥珠单抗加化疗?或三阳性乳腺癌的激素治疗?还是曲妥珠单抗伊美坦西?II期试验NCT01835236的目的是评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗和T-DM1在转移性乳腺癌中的疗效，结果在15日时有效但没有招募th2019年3月(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835236?term=NCT01835236&rank=1)。然而，该试验并没有比较曲妥珠单抗+帕妥珠单抗后的两种不同二线策略，而是旨在衡量不化疗的一线方法的价值。事实上，在一线患者中，双阻滞化疗和双阻滞加化疗之间进行了双随机分组，随后，在接受化疗的患者中，在紫杉醇和长春瑞滨[10]之间进行了双随机分组。在这一初步报告中，作者显示了24个月总生存率作为主要终点的数据，这在两组之间并无差异。在我们看来，24个月生存率的评估信息很少，主要有两个原因:它捕捉了预后和结局较差的患者的早期分离，它只是部分反映了总体生存率，关键的Cleopatra研究[3]将总体生存率置于4年以上。
到目前为止，还没有关于在一线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗水平阻断后使用曲妥珠单抗的前瞻性研究报道。因此，我们是否有足够的来自科学背景的元素来偏好一种疗法而不是另一种疗法?TDM-1作为二线还是后线的选择更好?首先，ASCO HER-2阳性乳腺癌治疗指南推荐曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷作为一线治疗，曲妥珠单抗伊美坦辛作为二线治疗[11]。在一个小型的多机构研究系列中，34名患者在一线接受曲妥珠单抗伊美坦辛治疗，一线接受帕妥珠单抗治疗的患者肿瘤反应和PFS比曲妥珠单抗治疗的患者更差。特别是，总体缓解和无进展生存期均低于[12]。有趣的是，作者报道了一线抗her2治疗的总有效率，帕妥珠单抗/曲妥珠单抗组为51.7%，曲妥珠单抗组为63.9%。这一数据意味着在一线接受双阻断治疗的患者可能不同(更先进?大脑/内脏转移吗?激素受体阴性?)，情况比另一组更糟。 No detailed description of patients’ characteristics was found. As comes from the PRAEGNANT Real-World Breast Cancer Registry [13], higher Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scores, negative hormone receptor status, and visceral or brain metastases were associated with more frequent use of the sequence pertuzumab-trastuzumab followed by T-DM1.
另一项回顾性观察性研究涉及23个癌症中心和250名接受TDM-1治疗的患者，报告有效率为41.6%，中位无进展(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为6个月和20个月。接受二线T-DM1治疗的患者，如果接受帕妥珠单抗预处理，其mPFS和mOS为3和12个月(p=0.0001)，如果pertuzumab-naïve (p=0.06)[14]，则为8和26个月(p=0.0001)。TDM-1在经帕妥珠单抗预处理的三线及以上患者中表现更好。事实上，帕妥珠单抗预处理组的mPFS和mOS分别为16和18个月(p=0.05)， pertuzumab-naïve组为6和17个月(p=0.30)。在这项研究中，T-DM1在基于帕妥珠单抗的治疗后不立即使用时表现出更大的疗效。这一发现来自39名可评估患者。pertuzumab-naïve和治疗前患者之间的基线特征总体上相当平衡，因此没有发现相关差异。可以提出许多可能的解释:可能的选择偏差，即选择在大多数侵袭性疾病的二线使用TDM-1，或生物学原因，即对抗her -2治疗和/或具有类似多西他赛的抗有丝分裂干扰的化疗药物的暂时耐药性。本研究评估的人群多为- 70%以上-三阳性，即HER-2和激素受体阳性，这是一种不同于HER-2阳性激素受体阴性的患者。
在JCO 2016年发表的一项回顾性多中心研究中，在一系列接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后接受曲妥珠单抗的患者中，肿瘤缓解率为17.9%，低于此前一项类似系列[15]的II期研究中报道的25.9%。
总的来说，在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗之后，使用TDM-1作为唯一二线治疗的选定患者的数据很少。
在进展过程中，HER-2状态发生了7%- 15%的变化[16-18]。强烈建议即使在HER-2状态[19]发生变化的情况下，也应在进展后使用抗HER-2治疗。
HER-2阻断是否在其自然历史过程中走向一种“衰竭”，类似于免疫系统在遭受持续刺激时所发生的情况?我的意思是HER-2耐药性的后天机制已经过时了。从生物化学的角度来看，T-DM1及其代谢物需要在细胞细胞质中积累，达到超过引起细胞死亡[20]所需的阈值的浓度。影响药物达到令人满意的细胞内水平的能力的因素可能与缺乏临床疗效有关。肿瘤HER2低表达、HER2- tdm1复合物内化不良、HER2-T-DM1复合物细胞内和内体运输缺陷以及T-DM1溶酶体降解缺陷均与细胞内DM1水平低[21]相关。此外，药物外排泵可能与治疗耐药有关，多药耐药转运蛋白的表达可能在T-DM1耐药中起作用。
T-DM1在her2阳性MBC[22]患者中具有强大的单药活性。所有的临床医生都应该记住，在任何一种疗法中，患者的流失是有一定比例的。在两项有关2010年以前主要接受治疗的患者系列的不同研究中，3%和26%的患者达到了三线治疗[23]的目标。在各种肿瘤算法中，“先使用最好的药物”似乎是现代肿瘤学的必由之路。
我们正在审查来自四个机构的记录，涉及大约100名接受TDM-1治疗的晚期BC女性，目的是评估疾病控制和治疗持续时间。即使有以前的限制，我们认为这些研究可能是有趣的，因为很少有数据将从前瞻性试验中得到这一问题，考虑到TDM-1作为二线是一个公认的标准。
Hiroshi宫本茂
罗切斯特大学医学中心
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收稿日期:2019年2月12日
录用日期:2019年2月24日
发布日期:2019年2月26日
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Montella L, Del Prete S, Bove P(2018)晚期HER-2阳性乳腺癌一线患者水平阻断后，曲妥珠单抗伊美坦西是标准的二线治疗:一株仍在生长的植物。整合癌症科学治疗6:DOI: 10.15761/ICST.1000302
没有数据
