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摘要

背景与目的:Treacher - Collins综合征，又称下颌-面部骨缺损，是一种先天性疾病。本文旨在阐明该综合征的病因、诊断、颅面和口腔表型特征，并探讨其治疗方法。

方法:使用关键词:Treacher Collins综合征、治疗、牙科、口腔、TCOF1基因进行文献检索。

结果:大多数病例有常染色体显性遗传和可变表达。基因突变TCOF1通常已知5号染色体上的基因会导致Treacher Collins综合征。颅面表型特征为:小颌畸形、上颌发育不全伴腭裂、颧骨发育不全、睑裂反蒙古样倾斜、下睑结肠、小畸形。口腔问题在这些患者中很常见，因为骨基的缺陷会引起拥挤，并可能导致不正确的咬合。其他口腔表现包括唾液流量减少，高水平的龋齿和牙菌斑。

结论:诊断和治疗应在早期进行，这对恢复咀嚼、呼吸和听觉功能很重要。

关键字

Treacher Collins综合征，治疗，牙齿，口腔，TCOF1基因

介绍

Treacher Collins综合征(TCS)，也被称为下颌-面部发育障碍或Franceschetti-Zwahlen-Klein综合征，是一种先天性病理，其特征是颅面发育异常，在胎儿发育的第5周至第8周期间，第一和第二鳃弓的胚胎发育发生变化[1]。这是一种罕见的疾病，活产的发生率为1:50 000[2]，与性别或种族无关[3]。

它是由基因突变引起的TCOF1基因，但另外两个基因也已被确定。

在所有这种综合征的病例中，约有40%的病例是遗传的，而其余60%的病例是由新创突变[4]。

该综合征的临床特征通常为双侧、相对对称[5]，患者也表现为多处口腔改变[6,7]。这些患者的颅面异常可能导致咀嚼、呼吸和语言问题，应优先评估[8]。

这种情况的治疗需要基于每个解剖区域的畸形程度和生长的多学科方法，以优化功能和美学康复[9]。

应与具有本病共同特征的其他临床实体进行鉴别诊断，如Nager、Miller、Goldenhar和Pierre Robin综合征[10]。

这项工作的主要目的是深入了解最常见的遗传因素，颅面特征和口腔表现，以便为他们提供适合他们需要的有效牙科治疗。

在这项工作中，使用PubMed、SciELO和ScienceDirect等网站进行了书目检索。

使用的关键词是:Treacher Collins综合征，治疗，牙科，口腔，TCOF1基因”。文章的选择标准是:发表日期在2012年至2019年之间，以葡萄牙语、英语、西班牙语或法语撰写。根据选题的相关性，选取2012年以前的论文。

Treacher Collins综合征

历史因素

1846年，汤普森首次描述了这种综合征。后来，在1889年，乔治·安德烈亚斯·贝里(George Andreas Berry)将这种综合征描述为一种伴有下腭结肠瘤的先天性疾病。该综合征的名称来自英国眼科医生Edward Treacher Collins，他在1900年诊断了2例眼部后遗症患者，从而确定了该病症的基本特征[11]。

1940年，Adolphe Franceschetti和David Klein发表了大量的综述论文，描述了面部特征，并将这种疾病命名为下颌面部骨缺损[12]。

目前对该综合征的其他名称为颌面发育不良或Franceschetti-Zwahlen-Klein综合征[13]。

Etiopathogeny

TCS是一种罕见的颅面发育先天性疾病，是由颅面基因突变引起的TCOF1位于5号染色体长臂上(5q32-q33)的基因POLR1C和POLR1D基因分别存在于6号和12号染色体上(6q21.2和13q12.2)[14]。

的TCOF1基因编码糖浆核磷蛋白，在产前阶段参与骨骼和其他面部组织的发育。到目前为止，在这个基因中已经发现了200多个突变，所有这些突变都会导致过早停止密码子的出现。的TCOF1基因是负责大多数病例(> 90%)的这种综合征，具有常染色体显性遗传。然而，在许多情况下，该基因的突变可能在没有家族史的情况下发生[11]。

另一方面，POLR1D和POLR1C基因分别编码RNA聚合酶I和III的D和C亚基，参与核糖体前RNA和小RNA分子(sirna)的合成，这对细胞的正常功能和存活至关重要[15]。到目前为止，已经鉴定出了许多致病突变，包括这两个基因的插入、缺失、无义突变和错义突变，然而，大约60%的TCS患者没有家族史，导致该综合征来自新创突变[16]。

这些基因的突变改变了编码蛋白的结构和功能，减少了细胞中RNA聚合酶I和III的数量，从而导致rRNA的产生降低。rRNA的减少被认为触发了神经外胚层细胞的凋亡过程。由于这些细胞是神经嵴的前体，神经嵴细胞的形成也将受到损害。这些细胞有助于骨骼、软骨和头部和面部结缔组织的形成。这可能解释了TCS个体的颅骨发育不全特征[17]。

因此,迪克森,et al。[18]表明，在TCS个体中常见的颅骨发育不全是由神经嵴细胞的缺乏而不是这些细胞的迁移缺陷引起的[11,18]。

最近的研究表明，神经外胚层和神经嵴细胞的缺陷导致p53蛋白依赖性凋亡通路的核仁应激激活，从而促进神经上皮细胞死亡。这一发现提出了抑制p53蛋白活性可以阻断神经上皮细胞凋亡，恢复神经嵴细胞群，防止TCS特征的颅面异常的可能性[17]。然而，p53执行一些重要的细胞功能，包括它作为肿瘤抑制因子的作用。p53的缺失通常会导致肿瘤的形成。因此，需要进一步研究以更深入地了解，特别是非癌症相关基因和肿瘤进展作为治疗性预防TCS和其他颅面综合征的潜在候选者[7]。

在TCS患者中观察到的临床变异性的原因尚不清楚。一些作者将症状的广泛多样性归因于环境因素、与其他基因的相互作用以及正常等位基因的作用TCOF1基因。到目前为止，还没有作者能够找到临床症状的严重程度与病理突变的类型或位置之间的明确关系[11,19]。

临床特征

这种综合征的症状和严重程度因人而异，甚至在同一家庭成员之间也是如此。然而，有一些独特且描述良好的临床特征[20]。

Treacher Collins综合征的临床特征反映了源自第一和第二咽弓的结构的异常胚胎发育。目前的变化多为双侧变化，分布相对对称[21]。

Treacher Collins综合征的一些主要症状是颧部发育不全、上颌和下颌发育不全和双侧小畸形或注释[22]。

一般情况下，患者表现为外耳的改变，甚至没有外耳。这伴有外耳道闭锁或狭窄，因此很可能出现双侧听力损失。在中耳水平有听骨强直或无听骨[23]。由于明显的小颌畸形，这些患者的面部轮廓明显凸出[24]。小颌伴舌下垂可能导致更大的气道阻塞，这可能导致进食和呼吸问题[25]。

眼部变化是频繁的，包括眼睑裂缝的反蒙性倾斜，下眼睑缺损和下眼睑部分睫毛缺失。偶尔，患者可能出现视力减退、斜视、先天性白内障，甚至小眼或无眼。尽管有这些变化，视力通常是正常的，因为视网膜不是由受影响的鳃弓发育而来。因此，大多数患者至少保持一只眼睛视力正常[20]。

由于骨骼畸形，吞咽、咀嚼、说话和呼吸都会受到影响。在身体其他部位也有表现，如先天性心脏病、隐睾、颈椎和四肢畸形等[26]。

认知发育通常是正常的，但会受到听力损失或腭裂导致的语言发育问题的影响[27]。

口腔特征:TCS患者口腔菌斑水平高，刷牙效率低[28]。此外，由于唾液腺病理，这些患者的唾液流量减少。这一因素以及其他因素，如用嘴呼吸、拥挤和软性饮食，都会导致高水平的蛀牙。然而，对儿童和成人进行定期牙科随访的研究表明，口腔健康水平令人满意，没有高龋率，这反映了预防性治疗的重要性[29]。这些作者评估了15例TCS患者的牙齿异常患病率，观察到60%的患者存在牙齿异常，其中牙齿发育不全的发生率较高(33%)，特别是下第二前磨牙和牙釉质混浊(20%)[28]。

与口腔相关的其他表现也会发生，如单侧或双侧大造口、舌腭和偶尔的腭裂[10]。

在另一项研究中，Østerhus，et al。[30]试图将TCS与21例患者的唾液腺病理和功能障碍联系起来。这些研究人员观察到，这些患者中有一半患有严重的唾液腺发育不良或发育不良。然而，口腔干燥主诉和低唾液分泌率之间没有发现显著的相关性。结果提示TCS与唾液腺病理有关[30]。

突出的是面部骨骼发育不全，尤其是脸和下巴中间的三分之一。这种变化导致了鸟的脸有一个突出的鼻子和一个狭窄的脸和凹陷的脸颊[31]。颌骨发育不全会导致呼吸和进食困难。它也会对口腔产生影响，在大多数情况下，可能导致前牙开咬错牙合[32]。

镀锡,et al。[21]发现下颌近端发育不全更为严重，髁突是发育不全最严重的结构，其次是支，最后是体。这表明这些患者TMJ功能障碍发生率高，可能导致张嘴受限[21]。

患者还可出现沿牙弓的多个间隙、牙位不良、牙釉质发育不良、颞下颌关节发育不良、中线偏离、II级或III级错颌、相对于颅底的前突或上颌后突[28]。

诊断

Treacher Collins综合征表现出非常不同的临床症状，即使在同一家族的成员中也是如此，这与高发病率有关新创突变可能导致误诊。

这些患者的诊断基本上是临床的，通常是在出生时根据观察到的临床表现做出的。影像学检查和分子研究证实了这一诊断[33]。

产前也可通过绒毛膜绒毛取样(妊娠10-12周)或羊膜穿刺术(妊娠15-18周)进行诊断[34]。虽然分子分析已被证明是非常有价值的产前诊断，胎儿改变的程度不能预测。因此，超声可以提供受影响妊娠严重程度的信息，并可通过显示典型的面部畸形伴双耳异常来评估胎儿的进展[35]。

在家庭中有怀疑的情况下，基因分析可以确定是否存在导致Treacher Collins综合征的突变，从而确定基因的变化TCOF1，PORL1C和PORL1D基因。这对于高危家庭的遗传咨询尤其重要，因为该综合征的高外显率和可变表达性，因为某些个体可能会将其遗传给后代而不被注意[2]。

与颅面畸形相关的其他综合征进行鉴别诊断很重要，如:Nager, Miller和Goldenhar综合征[36]。

治疗

这种病无药可治。因此，治疗是针对每个人的具体症状。这种疾病的治疗需要多学科的方法，包括不同的卫生专业人员，如颅面外科医生、正畸医生和牙医、物理治疗师、儿科医生、心理学家、耳鼻喉科医生和眼科医生，以及可能需要的其他专业人员[36]。

TCS患者通常需要多次外科手术，分阶段治疗可以从童年一直持续到成年，因为有些手术应该推迟到生长结束。在新生儿期和儿童期进行早期干预可能是必要的，以确保气道完整、营养和语言发育[20]。因此，早期评估可能的气道阻塞，由后小颌导致的鼻咽间隙限制，是必要的。在轻度病例中，保守治疗和俯卧位可能就足够了。如果呼吸阻塞较严重，可能需要唇舌粘连或下颌前移。在更严重的情况下，可能需要插管或气管切开术。在气管切开术效果不理想的情况下，下颌骨的成骨牵引是一种选择。然而，后者通常用于辅助气管切开术后的脱管[37]。

在儿童生长过程中，持续的气道监测是必要的，因为呼吸道并发症可能在以后发生[38]。

在第二阶段，3至12岁之间，正畸治疗，重建腭和颧骨区域应该开始。此外，在此期间还应进行耳成形术和其他修饰手术。

虽然眶周软组织缺损是众所周知的，但真正的眼科后遗症却很少被提及[39]。然而，这些患者的眼睛的特点是由下眼睑缺损引起的眼睑裂隙的反蒙古样倾斜。在这种情况下，下睑结肠瘤从出生起就需要特别关注，因为它们对视力有潜在的威胁[40]。虽然眼睑和眼眶变形是该综合征的标志，但其矫正通常是延迟的，不包括新生儿角膜暴露的睑板缺损[20]。

腭裂是TCS中常见的特征，发生率约为23%。腭裂的修复通常延迟到气道功能不再受损。此外，腭裂修复后，腭裂瘘的风险也较高，但相关证据并不多[41]。

传导性听力损失在大多数患者中存在，是由内部听觉结构异常和听小骨功能不正常引起的。因此，早期识别听力损失的原因并在入学前进行纠正是特别重要的。在生命的最初几年可以使用弹性带助听器[40]。如果患者有部分或全部缺失，则使用假体装置或自体肋软骨结构重建耳廓[3,20]。尽管软骨从6岁开始就足够强壮，但最好在9岁左右进行手术[3,42]。

脸颊重建通常是为了矫正缺失或发育不全的颧骨瘤。颧骨突起和眶缘的增加，一般采用颅骨骨移植，但其缺点是骨吸收率较高[43]。

在第三阶段，从13岁到18岁，建议进行正颌手术。在头颅测量分析中，TCS患者有一个短且下颌后突的颌，这可能导致舌内倾和上气道阻塞。后脸高度降低，下颌平面角度增加，患者可能出现前牙开咬。通常，Le Fort I上颌截骨术，矢状下颌截骨术和颏成形术相结合。在下颌变形较大的情况下，随着下颌支尺寸的减小，以前会对下颌支进行成骨牵引，以便在矢状截骨术中提供更大的骨接触[24]。

最后，在正颌手术后，根据个人需要进行鼻腔重建[8]。

Treacher Collins综合征患者的牙科治疗:由于患者焦虑，张嘴能力有限，听力障碍和小颌症，这些都会导致呼吸问题的发展，因此对TCS患者的牙科治疗对牙医来说是一个真正的挑战。鉴于这些患者插管困难，全麻牙科治疗可能比门诊或镇静干预更安全[28]。

正畸与正颌手术相结合可以矫正颌骨和颌骨生长缺陷[39,44]。这些患者通常没有牙齿或牙齿错位。这样，正畸可以帮助改善咬合和齿间咬合。然而，在许多情况下，拔牙和植入物可能是必要的，因为与骨缺乏相关的各种手术干预更有可能对牙根造成损害[20,45]。

在这些患者中，口腔卫生可能是个问题。Dalben,et al。[28]表明，不良刷牙导致的牙菌斑发生率很高。这导致了高频率的恢复性需求。在这种情况下，非常需要为这些患者建立一个定期的牙科随访计划。应告知护理人员保持日常口腔卫生的重要性，并应鼓励患者对自己的家庭护理负责[28]。

预后

Treacher Collins综合征不是一种进行性疾病，在大多数情况下，受影响的儿童能够达到正常的发育和智力。

轻、中度形式的这种疾病的预后与实施适当的治疗是有利的。然而，仔细而深刻的关注将确保更好的学习成绩[35]。

讨论

Treacher Collins综合征是一种先天性疾病，伴有起源于第一和第二咽弓的双侧对称结构异常[8]。它是一种具有高外显率和可变表达性的疾病。如果父母一方患有该综合征，则有50%的概率将导致该疾病的突变基因遗传给后代[46]。

参与TCS发育的主要基因是TCOF1，存在于编码糖蜜蛋白的5号染色体长臂中[47]。尽管在该综合征的分子表征方面已经有了很大的进展，但对于其临床表现的可变性仍然没有解释，即使在同一家族的患者中也是如此[10]。

在Treacher Collins综合征中，下颌和下颚都发育不全。由于下颌骨和舌腭发育不全，牙齿错颌是常见的。在大多数情况下，主要的牙错是拥挤，主要是由于骨基不足[48,49]。

在这种情况下，牙齿治疗，特别是正畸治疗，起着重要的作用。

35%的病例出现大造口和腭裂[16,50]。根据thom[51]的研究，腭裂是这些个体出现母乳喂养和喂养困难的重要因素。腭裂直接损害了婴儿在母乳喂养过程中对口腔施加的负压，往往使吸乳困难[31]。从这个意义上说，牙医在根据口腔变化的程度确定饮食是否充足方面起着根本的作用，并指导家长喂养技术和预防吸痰。

这些患者需要牙医的特别关注，因为在口腔系统中观察到的改变，以及口腔表现，对口腔健康产生负面影响。

TCS的诊断主要是临床诊断，通常在出生后不久做出。它也可以通过超声检查和绒毛膜绒毛活检进行产前检查。此外，许多研究人员建议通过分子检测进行诊断确认，在某些情况下，由于TCS与其他颅面综合征具有一些共同的表型特征，因此需要详细和仔细的家族史。

这些患者的治疗时间很长，对他们的生活和家庭产生重大影响。治疗通常需要多次手术，许多面部结构需要手术矫正。因此，重要的是在适当的年龄进行这些干预，以便在不影响以后可能需要的其他手术的情况下进行[8]。

因此，TCS患者的治疗策略需要一个多学科的医疗团队，其中应该评估该疾病的各个方面。

结论

虽然TCS是一种罕见的先天性疾病，但重要的是要了解它，以便及早诊断，为患者提供尽可能最好的治疗，知道它不仅仅是牙科干预，而是一个多学科的团队，其中每一个都发挥着不同的作用，以提高患者的生活质量。在这种情况下，需要进一步的研究来更好地了解这种综合征的发病机制，这将指导预防和纠正功能和美学改变的治疗方案。

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