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摘要

系统性硬化症(SSc)是一种罕见的侵袭性全身性自身免疫性疾病，特别是由于内部(重要)器官受累，最常见的是在过去几十年的肺部。因此，风湿病医生选择有效的治疗方法以改善患者预后的需求越来越大。

最近的实验数据证实了B细胞在疾病发病机制中的作用。B细胞耗竭虽然通常不被选择为一线治疗，但在过去的十年中，已在对照和非对照试验中进行了研究，主要在皮肤受累方面取得了令人满意的结果，但B细胞耗竭在改善肺功能方面的试验与在皮肤方面的各自结果相比并不落后。这篇综述引用了将B细胞耗竭归因于阻止硬皮病间质性肺疾病进展的乐观观点的试验。

简介

系统性硬化症是一种慢性自身免疫性疾病，不仅会影响皮肤，还会影响内脏器官。我们审查的范围集中在肺部受累。自体免疫和血管病变被认为会同时导致炎症和纤维化，不仅表现在皮肤上，也表现在内部器官[1]。

间质性肺疾病(ILD)发生较早，尤其是弥漫性SSc，其进展不同。肺功能测试(PFTs)在硬皮病的早期发现和筛查中可能并不有用。筛查基于胸部高分辨率计算机断层扫描图像(HRCT)，显示两种类型:主要是非特异性间质性肺炎(NSIP)和较少见的间质性肺炎(UIP)。HRCT中ILD的程度和PFTs的下降，特别是强迫肺活量(FVC)和一氧化碳弥散肺活量(DLCO)是随着疾病进展预后较差的预后参数[2,3]。

炎症过程、纤维化和肺功能受损对研究者来说是相当具有挑战性的[4,5]。随着研究人员发现与疾病进展更相关的新途径，选择合适的治疗SSc似乎更容易实现。治疗选择很少，大多数不能阻止SSc的进展，特别是在肺。目前和未来对SSc的治疗前景看好[6,7]。在过去的10年里，B细胞耗竭在成功治疗足够多的SSc间质性肺病患者方面获得了越来越多的兴趣[7-10]。病例报告和受控或非受控研究强化了这一论断[11,12]。

对患有SSc的实验动物和人类的研究表明，B细胞在疾病发病机制中的语义作用[5,13,14]。除了外周血外，SSc患者的肺组织和[15]中也有明显的B细胞浸润。

B细胞衰竭的实验动物模型

只有少数动物模型存在模仿SSc临床表型。紧致皮肤小鼠(TSK)与人类相似，表现出皮肤纤维化和循环抗拓扑异构酶自身抗体。在TSK B细胞中发现CD19介导的信号通路增强，而敲除CD19的TSK小鼠皮肤纤维化改善，自身抗体产生减少[16-19]。此外，与老年TSK小鼠[18]相比，新生TSK小鼠的B细胞减少了皮肤纤维化、高γ球蛋白血症和自身免疫。同样，B细胞激活因子(BAFF)是B细胞存活所必需的，在TSK小鼠血清中升高，而抗BAFF单抗belimumab可改善皮肤纤维化，抑制自身免疫和炎症细胞因子[19]的产生。

另一种SSc模型是注射博莱霉素的小鼠模型;这样的小鼠会出现皮肤和肺纤维化。在该模型中，CD19介导的信号通路与肺纤维化相关，而CD19缺乏可防止博莱霉素注射液[20]诱导的肺纤维化。移植物抗宿主病(GVHD)是另一种与SSc肺纤维化几乎相同的临床范式。艾伦et al。[21]研究了GVHD患者的B细胞，发现它们的数量和代谢状态增加，凋亡率降低。外源性BAFF可使B细胞增大，进一步增强B细胞的活化和存活。

另一方面，Le huuet al。[19]发现，来自缺乏CD19的小鼠供体的Bregs移植在受照射Balb-c小鼠中引发了更多的肺和皮肤纤维化和GVHD严重程度，而来自野生型小鼠供体的移植则没有，因此暗示Bregs在SSc中具有抑制作用。Lafyatiset al。[15]在11例sc相关性肺间质性肺病患者的肺组织中发现B细胞为淋巴样聚集体和弥漫性聚集体;其中7/11例有UIP，其余4/11例有NSIP表型。

人类B细胞衰竭的研究

一)对照试验

Daoussis首次对Rituximab (RTX)在SSc-ILD中的随机对照研究et al。[22]评估了8名接受RTX作为标准治疗附加治疗的患者，6名只接受常规治疗的患者。所有患者均有广泛的间质性纤维化。他们接受RTX 4周脉冲，剂量为375 mg/m2(“淋巴瘤方案”)。与基线值相比，RTX组的FVC显著增加(平均±sd):基线时68.13±19.69 vs. 75.63±19.73，分别为1年，p=0.0018)和DLCO(基线时平均±标准差:52.25±20.71 vs. 62±23.21，分别为1年，p=0.017)。常规治疗组与RTX组比较，FVC、DLCO无明显变化。最后，在RTX组，定义肺部受累程度的胸部HRCT评分在24周时保持稳定，而对照组的评分稍有恶化。

约旦et al。[23]将EUSTAR数据库中25例接受RTX治疗的患者与25例未接受RTX治疗的对照患者进行了6个月的匹配。rtx治疗组FVC稳定(60.6±2.4 vs 61.3±4.1%;p=0.5)， DLCO显著增加(41.1±2.8 vs 44.8±2.7%;P =0.03)与基线相比。两组患者(rtx治疗组和rtx未治疗组)的直接比较也显示，预测FVC的百分比均有显著变化(0.4±4.4 vs - 7.7±3.6;p=0.02)和绝对覆盖度变化(0.8±2.2 vs - 4.8±1.7;p = 0.01)。相反，两组间DLCO无明显变化(3.7±1.4 vs 6.2±6.2;p = 0.9)。

在希腊Daoussis的多中心(7个风湿病诊所)B细胞衰竭开放标签研究中et al。[24]旨在评估RTX对SSc患者的ILD的长期疗效和安全性。51例患者在标准治疗的基础上接受RTX治疗，33例患者单独接受标准治疗;随访中位时间为4年。在前2年，RTX组FVC明显增加(基线时的平均±SD: 80.6±21.21 vs. 2年的86.90±20.56,p = 0.041)。相反，单独接受标准治疗的患者，其FVC表现为稳定。此外，完成7年RTX治疗的患者(n=5)的FVC在数值上高于基线(FVC的平均值±SD: 91.60±14.81,p = 0.158)，而标准治疗的患者(n=9)的FVC恶化(p<0.01)。然而，两组之间的直接比较显示RTX组有显著的好处(p = 0.013)。在整个7年期间，RTX治疗没有改变DLCO，而单独接受标准治疗的患者显示DLCO显著降低(p=0.004)。值得一提的是，在6例SSc患者中，暂时停止治疗与FVC明显下降相关;重启RTX只导致3例患者随后的FVC增加。

Boonstra米et al。[25]研究了早期SSc患者。其中一半患者两周服用RTX 1000 mg(“RA方案”)，其余患者在2年的时间内服用安慰剂。所有患者均曾接受过免疫抑制治疗。研究发现，两年后，RTX的FVC和肺受累程度略有改善，但与安慰剂组相比，这种差异不显著。FVC(安慰剂:−1.4 vs RTX: +4, p=0.65)， DLCO(安慰剂:−2.2,RTX:−6.0,p=0.77)。根据Goh设定的标准对HRCT数据进行分析显示，在基线和12个月之间，RTX组受影响肺组织百分比的平均变化为- 1.6%，安慰剂组为+2.8% (p=0.28)。

Thiebeauet al。[26]将13例在接受免疫抑制剂治疗后接受RTX的SSc-ILD患者与26例2年内未接受RTX的SSc-ILD患者进行比较。FVC在12个月时几乎没有变化;基线时为72%，第12个月时为85% (p=0.6)， DLCO也是如此;基线时40% 49% 12个月时(p = 0.9)。在第二年的随访中，RTX组的7例患者的FVC增加了12点。相比之下，14例未接受rtx治疗的患者的FVC损失加重了1.5倍。两组之间的直接比较显示，rtx治疗的患者有统计学上的显著改善(p = 0.003)。RTX组的DLCO也得到了改善，增益为4，而非RTX组的DLCO则恶化了，损失为−4.5。2个治疗组之间的比较再次显示，rtx治疗组在改善DLCO方面优于非rtx治疗组(p = 0.03)。同样的作者还分析了总共42例患者(35例来自文献，7例来自他们自己的系列)。 This analysis revealed an increase of FVC from 71% at baseline to 84% at 12 months (p = 0.0006) and an increase of DLCO from 58% at baseline to 64% at 12 months (p = 0.02) in patients treated with RTX.

EUSTAR研究评估了254名接受RTX +标准治疗与仅接受标准治疗的SSc ILD患者中的146名，随访2年[27]。RTX组和标准治疗组随访期间FVC保持稳定(76.3 ~ 77.7)。DLCO在RTX治疗的患者(54.4 - 55.5)和标准护理治疗的患者(55.6 - 54.7)中也保持稳定。尽管RTX组的肺功能未见明显变化，但这些患者更早地减少了每日类固醇的剂量，并表现出可接受的药物耐受。虽然患者数量足够多，但他们的肺部受累程度不同，可能更重要的是，在慢性程度上不同，RTX的给药方案在参与的医疗中心也不同。因此，未来的试验可以设计以减少这种混杂的异质性，这可能掩盖治疗引起的结果变化。

在最近的一项开放标签、随机、对照试验中，Sircaret al。[28]比较了一对一RTX与每月环磷酰胺(CYC)治疗。60例早期、treatment-naïve、抗sc70(+)、弥漫性SSc合并ILD的患者接受RTX或CYC治疗。CYC治疗组患者每4周接受500 mg/m2 CYC IV脉冲，持续24周[6,29]。RTX组患者按RA方案接受RTX治疗。他们发现，与基线值相比，RTX组在6个月结束时FVC有所改善(RTX组:61.3%至67.5%)，而CYC组没有(CYC: 59.3%至58.1%)。该试验不仅证明了RTX的有效性，而且证明了它的安全性，因此RTX可以作为与CYC相比的一线治疗方法。然而，目前的标准护理治疗是霉酚酸酯(MMF)而不是CYC。另一项来自日本的研究也支持RTX (n=9)与CYC (n=30)治疗SSc-ILD[30]患者。

RTX + MMF对ILD (forever -ILD)患者的疗效和安全性的评估是一项正在进行的研究(7)。我们招募了大量无反应的耐药ILD患者接受不同的治疗，并在6个月内评估肺功能。一组采用RTX (RA方案)+ MMF方案。另一组给予安慰剂加MMF 1次输注，疗程6个月。对照试验集合描述在表1中。

表1。RTX治疗SSc ILD的双对照研究

B)不受控制的研究

Lafyatis的研究et al。[31]在随访6个月和12个月时，仅用RTX (RA方案)治疗15例早期SSc患者，无伴随疾病的改良抗风湿(DMARD)治疗未发现对皮肤纤维化和肺功能有明显的有益作用。然而，患有严重肺部疾病的患者被排除在外。6个月时平均FVC和DLCO与基线时(分别为89.2%和79.7%)相比无显著差异(分别为92.7%和77.9%预测)。此外，HRCT显示所有患者均未出现新的或进展性肺部疾病。然而，需要注意的是，所包括的患者呼吸功能接近正常，因此限制了任何治疗的潜在结果。

Daoussiset al。在我们最初的8例患者队列中，在接受了2年的RTX(淋巴瘤方案)治疗后，[8]也显示出了有益的效果。FVC(平均±SEM: 77.13±7.13 vs 68.13±6.96,p<0.0001)和DLCO值(平均±SEM: 63.13±7.65 vs 52.25±7.32,p<0.001)显著增加。此外，5/8例患者的HRCT分析显示磨玻璃病变减少。尽管患者数量较少，而且RTX与其他免疫抑制药物(如MMF)同时使用，但结果被认为是令人鼓舞的。

Smith的一个有前途的开放标签研究et al。[32]在接受RTX治疗2年的早期弥漫性硬皮病患者中显示出统计学上但临床意义不大的整体FVC下降，基线时平均FVC为92.8%，24个月时为84.7% (MMA p = 0.047)。DLCO在过去两年里也保持稳定。根据<10%的年变化来判断临床意义不显著，这只是任意的。

Boselloet al。[33]对20例早期(病程< 3年)和广泛硬皮病肺部疾病患者使用RTX (RA方案)。通过每6个月评估一次PFTs和每12个月评估一次胸部HRCT，他们注意到在随访2年期间FVC、DLCO和胸部HRCT病变的稳定性。然而，在随访时间和RTX循环重复模式上记录了显著的异质性。值得注意的是，在纳入的患者中，在RTX治疗的第一年，PFTs中最有趣的限制性疾病患者(n=6)的FVC增加，但DLCO和HRCT评分变化不显著。还有8例PFTs中未出现限制性疾病的患者，在整个研究过程中上述参数均未升高。

在一项回顾性分析中，夏普et al。[34]研究了24例耐药硬皮病肺疾病患者，即对以前的免疫抑制药物无反应。B细胞消耗导致FVC、DLCO和胸部HRCT参数稳定。Lepriet al。[23]回顾性分析了不同类型的ILD患者，包括23例SSc-ILD患者。两组患者均予RTX +其他dmard治疗，随访2年。RTX的平均剂量在第一年为2800毫克，在第二年为1750毫克。在SSc-ILD患者中，FVC从基线时的81.0%变化到1年时的89.0% (p=0.1)和2年时的74.5 (p=0.07)。DLCO的变化始终不显著。这项无对照试验的结果被研究的回顾性性质和不明确的rtx给药方案所混淆。

Vilelaet al。[35]描述了10例接受RTX (RA方案)的弥漫性SSc患者，并在6个月后进行评估。所有患者的PFTs均无明显变化，无论是早期疾病亚组(病程小于4年，对标准治疗无效)，还是肺功能恶化、进展的亚组。莎丽et al。[36]声称RTX治疗对14例对以前的治疗有耐药性的SSc和慢性广泛肺部累及的患者有有益的效果。尽管令人鼓舞，但由于患者接受了不同次数的循环和不同剂量的RTX，结果在患者之间是不可比较的。表2描述了非受控试验。

表2。RTX治疗SSc-ILD的非对照研究

B细胞损耗和安全问题

正如大多数研究报道的那样，B细胞衰竭治疗具有良好的耐受性。相当多的患者可能报告过胃肠道不适;输液反应很少被提及。感染是我们关注的主要问题和潜在问题;据[27]报道，呼吸道感染很容易处理。考虑到我们的患者免疫功能高度低下，且有广泛的纤维肺实质，我们必须权衡是否启动B细胞耗尽治疗的利弊。呼吸道感染作为不良事件不应阻止我们给予RTX治疗;特别是如果炎症过程被药物减缓，许多试验指出。

结论

SSc-ILD的进行性、生活质量下降和危及生命的性质，为确定和应用具有可接受安全性的积极有效的治疗方法带来了重大挑战，这至少将减缓疾病的进展。除了目前MMF的标准护理治疗外，B细胞耗竭似乎对硬皮病肺疾病是有益的和可接受的安全的，两种不同的治疗方法可以结合使用。少量的案例报告，更重要的是大量的开放标签研究都与上述说法一致。使用RTX治疗的对照和非对照研究都令人鼓舞。基于本文所讨论的数据，SSc患者和早期或长期的有明显间质性肺病且对之前的治疗有耐药性的疾病可能是B细胞耗尽治疗的成功候选者。此外，尽管是半定量方法，影像学研究也可能描述RTX治疗后的改善。与一次输注相比，重复循环进行B细胞消耗可能是一种更好的方法。

已发表的试验存在明显的多因素异质性:疾病持续时间、既往和当前治疗、肺部疾病程度的差异、PFT参数(如FVC和DLCO)缺乏明确定义的临界值，以及HRCT病变的非数字评分系统，这些都限制了我们对sc - ild患者B细胞耗尽治疗的预期益处的明确理解。需要一项设计良好、规模足够大的研究来克服这些限制。将B细胞损耗作为一线治疗也是另一个有待解决的问题。尽管有以上的局限性和缺点，我们应该记住，到目前为止发表的绝大多数研究支持使用B细胞耗尽治疗方法治疗的患者的SSc-ILD有显著改善。

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