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摘要gydF4y2Ba

用两种典型抗精神病药物(左旋丙嗪/LVP和Perphenazine/PRZ)和两种非典型抗精神病药物(氨硫pride/AMD和舒必利/SPD)治疗培养的人淋巴细胞，其浓度相当于临床使用的口服剂量。姐妹染色单体交换(SCE)作为遗传毒性指标，增殖率指数(PRI)和有丝分裂指数(MI)作为细胞抑制作用指标。典型和非典型抗精神病药物显著(p<0.01)提高SCE频率，显著降低PRI (p<0.01)和MI (p<0.01)。典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物的SCE反应强度与PRI抑郁之间也存在显著相关(p<0.01)。讨论了这些化合物可能具有抗肿瘤潜能的假设。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

抗精神病药物，基因毒性，细胞毒性，SCEs, PRI，抗肿瘤药物gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

LVZ:左旋丙嗪，PRZ:奋那嗪，AMS:氨硫pride, SPD:舒必利，SCEs:姐妹染色单体交换，PRI:增殖率指数，MI:有丝分裂指数gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

抗精神病药或主要镇静剂是一类主要用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的药物。它们主要作为多巴胺D2拮抗剂，从而改善思维、感知、情感和多动行为障碍。抗精神病药物可分为典型和非典型两类[1]。由于其广泛的化学结构和广泛的用途，它们正在世界范围内进行副作用和/或与其他疾病有关的研究。gydF4y2Ba

左旋丙嗪((2R)-3-(2-甲氧基吩噻嗪-10-基)-N,N,2三甲基丙炔-1-胺/图A)，又称甲氧美嗪，是一种低抗精神病效力的脂肪族吩噻嗪类药物，最初用于精神病学治疗精神分裂症[2]。左旋丙嗪(LVZ)可作为组胺-1、胆碱能、多巴胺能-2、α -1肾上腺素能和5HT-2受体的拮抗剂[3]。在姑息治疗中，LVZ主要用于治疗恶心和呕吐、临终时严重谵妄或躁动，以及非卧床患者中至重度疼痛的镇痛药[4]。LVZ已知的不良反应包括体位性低血压、皮肤刺激、嗜睡、口干、肌张力障碍、抗精神病药恶性综合征、帕金森病和通过降低发作阈值而引起的癫痫[5]。gydF4y2Ba

图一:gydF4y2BaLevopromazinegydF4y2Ba

奋那嗪(2-[4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]哌嗪-1-基]乙醇/图B)是一种哌嗪基吩噻嗪和多巴胺拮抗剂，具有止吐和抗精神病特性[6]。奋那嗪(Perphenazine, PRZ)阻断中脑边缘和髓质化学受体触发区(CTZ)的突触后多巴胺2(D2)受体，从而防止大脑中多巴胺过量。这可以减少精神病症状，如幻觉和妄想。PRZ似乎是通过阻断CTZ中的多巴胺和组胺-1受体来发挥其止吐活性，从而缓解大脑中的恶心和呕吐[7]。它的主要适应症是治疗精神分裂症，但它也用于其他精神疾病，如躁狂、激动行为和严重焦虑，以及用于治疗术后或化疗引起的恶心、呕吐和顽固性呃逆。PRZ会引起早期和晚期锥体外系副作用。当在伴有脑损伤的病例中使用它的强止吐或抗眩晕作用时，它可能会模糊临床过程并干扰诊断。高剂量的PRZ会导致暂时性运动障碍。与其他典型的抗精神病药物一样，永久性或持久的迟发性运动障碍是一种风险[8]。gydF4y2Ba

图B:gydF4y2Ba奋乃静gydF4y2Ba

Amisulpride(4-氨基- n-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苄胺/图C)是一种具有镇痛、止吐和抗精神病作用的取代苯酰胺衍生物[9]。氨硫pride (Amisulpride, AMD)作用于中枢神经系统的多种神经递质受体。其抗精神病作用包括拮抗DgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba/ DgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba多巴胺受体。它对5-羟色胺有强拮抗作用gydF4y2Ba_7gydF4y2Ba血清素受体产生抗抑郁作用。AMD结合并激活γ -羟基丁酸GHB受体[10]。AMD与5-HT具有较强的结合亲和力gydF4y2Ba_{2 bgydF4y2Ba}血清素受体，其临床解释尚未确定[11]。它在欧洲、亚洲和澳大利亚被批准用于治疗精神病和精神分裂症，但在美国尚未被FDA批准使用。根据现有报道，在抗精神病药物中，AMD的处方率很高[12]。除了已证实的抗精神病特性外，据报道AMD还有一些不良反应，如抗精神病药恶性综合征、锥体外系副作用、恶心、躁动、体重增加和代谢紊乱[13]。gydF4y2Ba

图C:gydF4y2BaAmisulpridegydF4y2Ba

舒匹利(N-[(1-乙基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基-5-磺胺酰苄胺/图D)是一种苯酰胺类非典型抗精神病药物，主要用于治疗精神分裂症和重度抑郁症相关精神病。在某些情况下，小剂量舒必利(SPD)用于治疗焦虑和轻度抑郁[14]。它在化学上和临床上与氨硫pride相似。SPD是D2和D3多巴胺受体的选择性拮抗剂。当每日剂量超过600毫克时，这种效果显著。剂量为600 ~ 1.600mg时，SPD表现出轻微的镇静和抗精神病活性。在低剂量(特别是每天50至200毫克)下，其突出的特点是突触前抑制性多巴胺受体的拮抗作用，具有一定的抗抑郁活性和刺激作用。因此，在这些剂量下，它被用作二线抗抑郁药。此外，它还能减轻眩晕[15]。苯甲酰胺类神经抑制剂(包括舒必利、阿米硫pride和舒托必利)已被证明在体内以治疗浓度激活内源性γ -羟基丁酸盐受体[16]。 The most common side effects of SPD are dizziness, headache, extrapyramidal side effects insomnia, nausea, vomiting, nasal congestion, anticholinergic adverse effects [17].

图D:gydF4y2Ba舒必利gydF4y2Ba

有证据表明抗精神病药物具有遗传毒性、致癌性或细胞抑制作用[18,19]。在我们小组之前的一项研究中，我们检测了丙戊酸和齐拉西酮的基因毒性和细胞毒性作用[20]。在本研究中，我们决定使用左旋丙嗪(LVZ)和奋那嗪(PRZ)作为典型的抗精神病药物，阿米硫pride (AMD)和舒必利(SPD)作为非典型的抗精神病药物。在正常人外周血淋巴细胞培养中，通过诱导姐妹染色单体交换(sce)来研究其遗传毒性效应，并通过增殖率指数(PRI)和有丝分裂指数(MI)来测定其细胞抑制活性。gydF4y2Ba

人们研究了许多吩噻嗪类药物的细胞毒活性。它们大多能抑制细胞增殖，可用于癌症治疗[21-26]。氯丙嗪是研究最多的抗精神病药物之一，它在健康细胞和癌细胞中分别具有细胞毒性和抗肿瘤作用[27-29]。关于LVZ的细胞遗传学活性的数据非常有限。据报道，PRZ在人淋巴细胞和癌细胞中具有细胞毒性和细胞抑制活性[30]。gydF4y2Ba

虽然对第一代抗精神病药物的细胞遗传学活性进行了研究，但对第二代抗精神病药物的类似研究非常有限[19]。有证据表明，Amisulpride (AMD)对参与白细胞减少症和中性粒细胞减少症发展的人白细胞具有潜在的细胞毒性作用[31]。舒必利(SPD)的细胞毒性也被研究过。在一项研究中，SPD导致腹腔小鼠巨噬细胞TNF-a(肿瘤坏死因子-a)水平呈剂量依赖性降低[31]。SPD与氯氮平一起被发现可以激活大脑中的DNA去甲基化[32,33]。gydF4y2Ba

暴露于潜在的诱变剂-致癌物的后果通常已通过细胞遗传学方法在人体中进行了研究，阳性反应应被视为基因毒性危害的指标。CA是一种敏感的遗传毒性生物标志物，但SCE频率已被证明是检测遗传毒性最敏感的指标之一。PRI已被确定为细胞抑制作用的一个有价值的指标。最近，估计SCE诱导与PRI抑制之间的关系被提出作为评估体外和体内化疗效率的方法之一[34]。SCEs可以深入了解各种极低浓度的遗传毒性物质引起的细胞遗传学损伤。此外，淋巴细胞培养物中增殖率的测定已被证明是非常有用和敏感的各种环境危害或治疗剂的细胞抑制作用指标[35]。gydF4y2Ba

材料与方法gydF4y2Ba

研究了每种药物在六种浓度下对3名健康年轻供体淋巴细胞的细胞遗传学影响(每种药物)，他们不服用药物、吸烟或饮酒。所有的献血者都了解了这项研究，并自愿签署了允许将他们的血液样本用于科学目的的同意书。药物浓度与临床使用的口服剂量相当。2.5μg/ml剂量的LPZ相当于一个70kg的成年人约12.5mg的LPZ。0.32μg/ml的PRZ剂量相当于一个70kg的成年人约1.6mg PRZ。2.4μg/ml剂量相当于70kg成人约12mg AMD。4μg/ml SPD剂量相当于70kg成人约20mg SPD。gydF4y2Ba

在5ml的RPMI 1640细胞培养基中加入11滴肝素化全血，添加20%胎牛血清、0.63% L -谷氨酰胺、0.63%青霉素/链霉素、2%的L -谷氨酰胺，建立淋巴细胞原代培养。gydF4y2Ba

在培养生命开始时，加入5μg/ml的5-溴脱氧尿嘧啶(BrdU)和药物溶液。在实验过程中，所有培养物保持在黑暗中，以尽量减少BrdU的光解作用。37℃孵育72h，离心收集前2h加入0.3μg/ml秋水仙碱。用荧光加吉姆萨染色法对风干的制剂进行染色，并对处于第一次有丝分裂周期中期的细胞(两条染色单体染成深色)、第二次有丝分裂周期(每条染色体的一条染色单体染成深色)和第三次和/或随后的有丝分裂周期(两条染色单体染成浅色的染色体的比例)进行评分。gydF4y2Ba

对于sce，从每个培养中选取30个适当扩散的二分裂中期进行盲目评分。每个SCE值代表平均值+ SEM。对于PRI，对每个培养的1、2、3及以上的至少100个细胞进行盲目评分。Pri = (m)gydF4y2Ba_1gydF4y2Ba+ 2米gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba+ 3米gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba+)/100)，其中MgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba,米gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba， MgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba分别为第1、第2、第3及更高级别分裂中单元格的百分比值。对于培养物的MI评估，我们估计了发生细胞分裂的细胞总数占微玻片中可见细胞总数的百分比。采用学生t检验(p<0.05)确定计算的SCE值是否与对照组有显著差异，并采用x²检验进行MI和细胞动力学比较(PRI)。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

作为阳性对照，我们使用3ng/ml的丝裂霉素C，其细胞遗传学效果超过两倍。gydF4y2Ba

LevomepromazinegydF4y2Ba

左旋丙嗪对淋巴细胞SCE频率呈剂量依赖性增加，2.5μg/ml时(37℃孵育72h后)具有统计学意义(表a .1)。LVZ作用使淋巴细胞培养物的PRI(表A.2)和MI(表A.3)值降低，在2.5μg/ml时降低具有统计学意义。gydF4y2Ba

表a . 1:gydF4y2BaLVZ在正常人淋巴细胞培养中诱导SCEs的研究gydF4y2Ba

SCEs±SE/cellgydF4y2Ba
LVZ剂量(μg/ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	7.60±0.820gydF4y2Ba	8.25±0.966gydF4y2Ba	6.75±1.551gydF4y2Ba	7.533±0.752gydF4y2Ba
0.5μg / mlgydF4y2Ba	8.05±1.276gydF4y2Ba	8.40±0.882gydF4y2Ba	7.35±1.039gydF4y2Ba	7.933±0.535gydF4y2Ba
2.5μg / mlgydF4y2Ba	8.35±0.988gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.95±1.316gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	7.80±1.472gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.367±0.575gydF4y2BabgydF4y2Ba
5μg / mlgydF4y2Ba	8.45±0.944gydF4y2BacgydF4y2Ba	9.35±1.424gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.60±1.391gydF4y2BadgydF4y2Ba	8.800±0.482gydF4y2BacgydF4y2Ba
10μg / mlgydF4y2Ba	8.85±1.039gydF4y2BadgydF4y2Ba	9.55±1.605gydF4y2BacgydF4y2Ba	9.05±1.637gydF4y2BaegydF4y2Ba	9.150±0.361gydF4y2BadgydF4y2Ba
20μg / mlgydF4y2Ba	9.45±1.700gydF4y2BaegydF4y2Ba	9.95±1.669gydF4y2BadgydF4y2Ba	10.40±1.635gydF4y2BaggydF4y2Ba	9.933±0.475gydF4y2BaegydF4y2Ba
30μg / mlgydF4y2Ba	10.0±2.127gydF4y2BaegydF4y2Ba	10.45±2.139gydF4y2BadgydF4y2Ba	10.70±1.525gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.38±0.355gydF4y2BaegydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

^fgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0005)gydF4y2Ba
^ggydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0001)gydF4y2Ba

表一个gydF4y2Ba．gydF4y2Ba2gydF4y2Ba：gydF4y2BaLVZ对正常人淋巴细胞PRI的降低gydF4y2Ba

革命制度党gydF4y2Ba
LVZ剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	1.83gydF4y2Ba	1.74gydF4y2Ba	1.85gydF4y2Ba	1.807±0.059gydF4y2Ba
0.5μg / mlgydF4y2Ba	1.68gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	1.61gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	1.76gydF4y2Ba	1.683±0.075gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
2.5μg / mlgydF4y2Ba	1.66gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.56gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.72gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	1.647±0.081gydF4y2BabgydF4y2Ba
5μg / mlgydF4y2Ba	1.61gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.54gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.70gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.617±0.080gydF4y2BacgydF4y2Ba
10μg / mlgydF4y2Ba	1.59gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.53gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.65gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.590±0.060gydF4y2BadgydF4y2Ba
20μg / mlgydF4y2Ba	1．57gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.50gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.62gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.563±0.060gydF4y2BadgydF4y2Ba
30μg / mlgydF4y2Ba	1.54gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.45gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.60gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.530±0.075gydF4y2BaegydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

表出具:gydF4y2BaLVZ对正常人淋巴细胞心肌梗死的影响gydF4y2Ba

心肌梗死gydF4y2Ba
LVZ剂量(μg/ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	6.11%gydF4y2Ba	5.38%gydF4y2Ba	4.96%gydF4y2Ba	5.466%±0.574gydF4y2Ba
0.5μg / mlgydF4y2Ba	4.37%gydF4y2Ba	4.62%gydF4y2Ba	4.27%gydF4y2Ba	4.374%±0.965gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
2.5μg / mlgydF4y2Ba	4.01%gydF4y2Ba	4.17%gydF4y2Ba	3.92%gydF4y2Ba	4.091%±0.488gydF4y2BabgydF4y2Ba
5μg / mlgydF4y2Ba	3.62%gydF4y2Ba	4.02%gydF4y2Ba	3.64%gydF4y2Ba	3.782%±0.552gydF4y2BabgydF4y2Ba
10μg / mlgydF4y2Ba	3.09%gydF4y2Ba	3.91%gydF4y2Ba	3.31%gydF4y2Ba	3.417%±0.473gydF4y2BacgydF4y2Ba
20μg / mlgydF4y2Ba	2.73%gydF4y2Ba	3.61%gydF4y2Ba	3.15%gydF4y2Ba	3.142%±0.736gydF4y2BadgydF4y2Ba
30μg / mlgydF4y2Ba	2.18%gydF4y2Ba	3.12%gydF4y2Ba	2.96%gydF4y2Ba	2.883%±0.836gydF4y2BaegydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

SCEs与PRI诱导的相关性:gydF4y2Ba我们的研究结果表明，LVZ诱导的SCEs与PRI增加之间存在很强的负线性相关。高剂量LVZ与较高的SCE频率和较低的PRI值高度相关。Pearson相关系数r估计为r=gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba0.9261，有较强的统计学意义(p<0.01)。gydF4y2Ba

奋乃静gydF4y2Ba

奋那嗪对淋巴细胞的SCE频率呈剂量依赖性增加，在0.64μg/ml时(37℃孵育72h后)具有统计学意义(表B.1)。PRZ作用使淋巴细胞培养物的PRI(表B.2)和MI(表B.3)值降低，分别在2.56和1.28μg/ml时降低具有统计学意义。gydF4y2Ba

表责任:gydF4y2BaPRZ在正常人淋巴细胞培养中诱导sce的研究gydF4y2Ba

scgydF4y2Ba±gydF4y2BaSE /单元gydF4y2Ba
PRZ剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	7.60±0.8207gydF4y2Ba	7.10±1.4473gydF4y2Ba	6.85±1.4608gydF4y2Ba	7.18±0.382gydF4y2Ba
0.32μg / mlgydF4y2Ba	7.90±0.7591gydF4y2Ba	7.50±1.1470gydF4y2Ba	7.20±1.2396gydF4y2Ba	7.53±0.351gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
0.64μg / mlgydF4y2Ba	8.35±1.2258gydF4y2BabgydF4y2Ba	7.70±1.2607gydF4y2Ba	7.70±1.0310gydF4y2BabgydF4y2Ba	7.91±0.375gydF4y2BabgydF4y2Ba
1.28μg / mlgydF4y2Ba	8.85±1.2258gydF4y2BadgydF4y2Ba	8.55±1.3945gydF4y2BacgydF4y2Ba	8.35±1.2258gydF4y2BadgydF4y2Ba	8.58±0.252gydF4y2BadgydF4y2Ba
2.56μg / mlgydF4y2Ba	9.30±1.4179gydF4y2BaegydF4y2Ba	9.15±1.5652gydF4y2BaegydF4y2Ba	9.10±1.4832gydF4y2BafgydF4y2Ba	9.18±0.104gydF4y2BaegydF4y2Ba
3.84μg / mlgydF4y2Ba	10.20±1.0563gydF4y2BaggydF4y2Ba	9.70±1.4179gydF4y2BafgydF4y2Ba	10.35±1.6311gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.08±0.340gydF4y2BaggydF4y2Ba
5.12μg / mlgydF4y2Ba	10.65±1.5035gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.65±1.4964gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.70±1.7501gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.67±0.029gydF4y2BaggydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

^fgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0005)gydF4y2Ba
^ggydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0001)gydF4y2Ba

表B.2:gydF4y2BaPRZ在正常人淋巴细胞培养中降低PRIgydF4y2Ba

革命制度党gydF4y2Ba
PRZ剂量(μg/ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	1.7gydF4y2Ba	1.78gydF4y2Ba	1.75gydF4y2Ba	1.743±0.138gydF4y2Ba
0.32μg / mlgydF4y2Ba	1.69gydF4y2Ba	1.72gydF4y2Ba	1.73gydF4y2Ba	1.717±0.082gydF4y2Ba
0.64μg / mlgydF4y2Ba	1.64gydF4y2Ba	1.67gydF4y2Ba	1.68gydF4y2Ba	1.674±0.103gydF4y2Ba
1.28μg / mlgydF4y2Ba	1.59gydF4y2Ba	1.64gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.62gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	1.628±0.129gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
2.56μg / mlgydF4y2Ba	1.53gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.60gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.59gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.584±0.093gydF4y2BabgydF4y2Ba
3.84μg / mlgydF4y2Ba	1.52gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.58gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.55gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.552±0.110gydF4y2BacgydF4y2Ba
5.12μg / mlgydF4y2Ba	1.49gydF4y2BadgydF4y2Ba	1．57gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.52gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.537±0.133gydF4y2BadgydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

表B.3:gydF4y2Ba正常人淋巴细胞培养中PRZ降低心肌梗死gydF4y2Ba

心肌梗死gydF4y2Ba
PRZ剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	5.27%gydF4y2Ba	5.61%gydF4y2Ba	5.38%gydF4y2Ba	5.428%±0.463gydF4y2Ba
0.32μg / mlgydF4y2Ba	5.03%gydF4y2Ba	5.03%gydF4y2Ba	5.11%gydF4y2Ba	5.085%±0.386gydF4y2Ba
0.64μg / mlgydF4y2Ba	4.51%gydF4y2Ba	4.62%gydF4y2Ba	4.73%gydF4y2Ba	4.624%±0.447gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
1.28μg / mlgydF4y2Ba	3.92%gydF4y2Ba	4.30%gydF4y2Ba	4.29%gydF4y2Ba	4.189%±0.352gydF4y2BabgydF4y2Ba
2.56μg / mlgydF4y2Ba	3.47%gydF4y2Ba	3.96%gydF4y2Ba	3.97%gydF4y2Ba	3.817%±0.549gydF4y2BabgydF4y2Ba
3.84μg / mlgydF4y2Ba	3.28%gydF4y2Ba	3.72%gydF4y2Ba	3.61%gydF4y2Ba	3.525%±0.436gydF4y2BacgydF4y2Ba
5.12μg / mlgydF4y2Ba	3.06%gydF4y2Ba	3.30%gydF4y2Ba	3.22%gydF4y2Ba	3.217%±0.419gydF4y2BadgydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

SCEs与PRI诱导的相关性:gydF4y2Ba我们的研究结果表明，ses与PRZ诱导的PRI增加之间存在很强的负线性相关。较高剂量的PRZ与较高的SCE频率和较低的PRI值高度相关。Pearson相关系数r估计为-0.9795，有很强的统计学意义(p<0.001)。gydF4y2Ba

AmisulpridegydF4y2Ba

氨硫傲对淋巴细胞SCE频率呈剂量依赖性增加，在9.6μg/ml时(37℃孵育72h后)具有统计学意义(表C.1)。PRZ作用使淋巴细胞培养物的PRI(表C.2)和MI(表C.3)值降低，分别在9.6和19.2μg/ml时降低具有统计学意义。gydF4y2Ba

表C.1:gydF4y2BaAMD在正常人淋巴细胞培养中诱导SCEsgydF4y2Ba

±gydF4y2BaSE /单元gydF4y2Ba
AMD dgydF4y2Ba大阪证交所(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	7.35±1.268gydF4y2Ba	6.85±0.7451gydF4y2Ba	7.95±1.3168gydF4y2Ba	7.383±0.963gydF4y2Ba
2.4μg / mlgydF4y2Ba	8.05±1.099gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	7.45±0.6863gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.25±1.3327gydF4y2Ba	7.917±1.042gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
9.6μg / mlgydF4y2Ba	8.35±0.875gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.10±0.9679gydF4y2BaegydF4y2Ba	8.70±1.2607gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	8.383±0.967gydF4y2BabgydF4y2Ba
19.2μg / mlgydF4y2Ba	8.70±1.341gydF4y2BacgydF4y2Ba	8.65±1.1821gydF4y2BafgydF4y2Ba	9.30±1.5927gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.883±1.285gydF4y2BacgydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba	9.05±1.316gydF4y2BadgydF4y2Ba	8.75±1.1641gydF4y2BaggydF4y2Ba	9.55±1.2763gydF4y2BadgydF4y2Ba	9.117±1.304gydF4y2BadgydF4y2Ba
μg / mlgydF4y2Ba	9.70±1.174gydF4y2BaggydF4y2Ba	9.65±1.0399gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.20±1.3992gydF4y2BafgydF4y2Ba	9.850±1.218gydF4y2BafgydF4y2Ba
115.2μg / mlgydF4y2Ba	10.15±1.565gydF4y2BaggydF4y2Ba	9.95±1.1909gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.90±1.8035gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.33±1.536gydF4y2BaggydF4y2Ba

1. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
2. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
3. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
4. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba
5. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba
6. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0005)gydF4y2Ba
7. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0001)gydF4y2Ba
   

表C.2:gydF4y2Ba正常人淋巴细胞培养中AMD引起PRI降低gydF4y2Ba

AMD dgydF4y2Ba大阪证交所(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba				±0.161gydF4y2Ba
2.4μg / mlgydF4y2Ba				1.877±0.140gydF4y2Ba
9.6μg / mlgydF4y2Ba				1.803±0.155gydF4y2BabgydF4y2Ba
19.2μg / mlgydF4y2Ba				1.747±0.145gydF4y2BadgydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba				1.667±0.134gydF4y2BaegydF4y2Ba
μg / mlgydF4y2Ba				1.563±0.127gydF4y2BaegydF4y2Ba
115.2μg / mlgydF4y2Ba				1.440±0.140gydF4y2BaegydF4y2Ba

1. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
2. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
3. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
4. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba
5. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

表C.3:gydF4y2Ba正常人淋巴细胞培养中AMD引起心肌梗死的减少gydF4y2Ba

AMD dgydF4y2Ba大阪证交所(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba				5.593%±0.776gydF4y2Ba
2.4μg / mlgydF4y2Ba				5.083%±0.870gydF4y2Ba
9.6μg / mlgydF4y2Ba				4.633%±0.617gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
19.2μg / mlgydF4y2Ba				3.956%±0.759gydF4y2BabgydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba				3.300%±0.692gydF4y2BacgydF4y2Ba
μg / mlgydF4y2Ba				2.990%±0.764gydF4y2BadgydF4y2Ba
115.2μg / mlgydF4y2Ba				2.336%±0.662gydF4y2BaegydF4y2Ba

1. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
2. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
3. 与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
4. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba
5. 与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

ses与PRI诱导的相关性gydF4y2Ba：gydF4y2Ba我们的研究结果表明，SCEs与AMD引起的PRI增加之间存在很强的负线性相关。较高剂量的AMD与较高的SCE频率和较低的PRI值高度相关。Pearson相关系数r估计为- 0.9953，有很强的统计学意义(p<0.001)。gydF4y2Ba

舒必利gydF4y2Ba

舒必利对淋巴细胞SCE频率呈剂量依赖性增加，8μg/ml时(37℃孵育72h后)具有统计学意义(表D.1)。SPD作用使淋巴细胞培养物的PRI(表D.2)和MI(表D.3)值降低，分别在8和16μg/ml时降低具有统计学意义。gydF4y2Ba

表D.1:gydF4y2BaSPD在正常人淋巴细胞培养中的诱导作用gydF4y2Ba

scgydF4y2Ba±gydF4y2BaSE /单元gydF4y2Ba
SPD剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	7.45±1.0990gydF4y2Ba	7.90±1.5525gydF4y2Ba	6.85±1.4608gydF4y2Ba	7.400±0.527gydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba	7.75±1.1180gydF4y2Ba	7.95±0.8255gydF4y2Ba	7.60±1.3138gydF4y2Ba	7.767±0.176gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
8μg / mlgydF4y2Ba	8.25±1.2926gydF4y2BabgydF4y2Ba	9.05±1.0500gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.20±1.1964gydF4y2BabgydF4y2Ba	8.500±0.477gydF4y2BabgydF4y2Ba
16μg / mlgydF4y2Ba	8.85±1.4244gydF4y2BadgydF4y2Ba	9.60±1.0462gydF4y2BadgydF4y2Ba	8.65±0.9333gydF4y2BaegydF4y2Ba	9.033±0.501gydF4y2BadgydF4y2Ba
32μg / mlgydF4y2Ba	10.15±1.7851gydF4y2BafgydF4y2Ba	10.30±1.6575gydF4y2BafgydF4y2Ba	9.90±1.9973gydF4y2BafgydF4y2Ba	10.12±0.202gydF4y2BafgydF4y2Ba
64μg / mlgydF4y2Ba	11.35±1.6630gydF4y2BaggydF4y2Ba	10.75±1.6181gydF4y2BafgydF4y2Ba	11.05±1.8488gydF4y2BaggydF4y2Ba	11.05±0.300gydF4y2BaggydF4y2Ba
96μg / mlgydF4y2Ba	12.10±1.8324gydF4y2BaggydF4y2Ba	11.20±1.5078gydF4y2BaggydF4y2Ba	11.95±2.0641gydF4y2BaggydF4y2Ba	11.75±0.482gydF4y2BaggydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

^fgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0005)gydF4y2Ba
^ggydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.0001)gydF4y2Ba

表D.2:gydF4y2BaSPD在正常人淋巴细胞培养中降低PRIgydF4y2Ba

革命制度党gydF4y2Ba
SPD剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	1.70gydF4y2Ba	1.83gydF4y2Ba	1.75gydF4y2Ba	1.760±0.066gydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba	1.69gydF4y2Ba	1.76gydF4y2Ba	1.71gydF4y2Ba	1.724±0.091gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
8μg / mlgydF4y2Ba	1.62gydF4y2Ba	1.69gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.60gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.638±0.108gydF4y2BabgydF4y2Ba
16μg / mlgydF4y2Ba	1.56gydF4y2BabgydF4y2Ba	1.65gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.56gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.582±0.137gydF4y2BacgydF4y2Ba
32μg / mlgydF4y2Ba	1.50gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.62gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.49gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.535±0.081gydF4y2BadgydF4y2Ba
64μg / mlgydF4y2Ba	1.46gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.56gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.43gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.486±0.137gydF4y2BaegydF4y2Ba
96μg / mlgydF4y2Ba	1.42gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.49gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.39gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.441±0.119gydF4y2BaegydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

^egydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.001)gydF4y2Ba

表D.3:gydF4y2BaSPD在正常人淋巴细胞培养中降低心肌梗死gydF4y2Ba

心肌梗死gydF4y2Ba
SPD剂量(gydF4y2BaμgydF4y2Bag / ml)gydF4y2Ba	捐赠一个gydF4y2Ba	捐赠者BgydF4y2Ba	捐赠者CgydF4y2Ba	的意思是gydF4y2Ba
0(控制)gydF4y2Ba	4.74%gydF4y2Ba	5.54%gydF4y2Ba	5.12%gydF4y2Ba	5.127%±0.463gydF4y2Ba
4μg / mlgydF4y2Ba	4.51%gydF4y2Ba	5.12%gydF4y2Ba	4.85%gydF4y2Ba	4.817%±0.537gydF4y2Ba
8μg / mlgydF4y2Ba	3.96%gydF4y2Ba	4.68%gydF4y2Ba	4.28%gydF4y2Ba	4.381%±0.479gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
16μg / mlgydF4y2Ba	3.49%gydF4y2Ba	4.28%gydF4y2Ba	3.97%gydF4y2Ba	3.922%±0.537gydF4y2BabgydF4y2Ba
32μg / mlgydF4y2Ba	3.05%gydF4y2Ba	4.01%gydF4y2Ba	3.51%gydF4y2Ba	3.574%±0.475gydF4y2BacgydF4y2Ba
64μg / mlgydF4y2Ba	2.70%gydF4y2Ba	3.58%gydF4y2Ba	2.82%gydF4y2Ba	3.059%±0.649gydF4y2BadgydF4y2Ba
96μg / mlgydF4y2Ba	2.21%gydF4y2Ba	2.93%gydF4y2Ba	2.33%gydF4y2Ba	2.487%±0.588gydF4y2BadgydF4y2Ba

^{一个gydF4y2Ba}与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.1)gydF4y2Ba
^bgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.05)gydF4y2Ba
^cgydF4y2Ba与对照组比较，差异有统计学意义(p<0.01)gydF4y2Ba
^dgydF4y2Ba与对照组相比，差异有统计学意义(p<0.005)gydF4y2Ba

SCEs与PRI诱导的相关性:gydF4y2Ba我们的研究结果表明，SPD诱导的ses与PRI增加之间存在很强的负线性相关。SPD剂量越大，SCE频率越高，PRI值越低。Pearson相关系数r估计为- 0.982，有很强的统计学意义(p<0.001)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

由于典型和非典型抗精神病药物被认为是潜在的抗肿瘤药物，我们在培养的正常人淋巴细胞中测试了LVP、PRZ、AMD和SPD诱导基因毒性和细胞抑制作用的能力[18,19]。人类淋巴细胞可能是暴露于基因毒性抗肿瘤药物的剂量计[34]。所有测试的化学物质都表明SCE诱导和PRI抑制之间存在很强的相关性，并且能够显著抑制MI。gydF4y2Ba

某些药物对正常细胞体外诱导的SCE与体内肿瘤对这些药物的反应呈正相关。正常细胞中由吩噻嗪类药物(LVZ、PRZ)或取代苯甲酰胺衍生物(AMD、SPD)诱导的未修复DNA损伤表现为SCE，可能表明癌细胞无法修复损伤，因为两种细胞类型具有相似的DNA修复机制[34]。其他关于SCE诱导与其他遗传毒性表达之间关系的研究表明，SCE诱导与细胞周期动力学改变、细胞存活率降低和抗肿瘤活性呈正相关[34]。Ιn本研究观察到四种抗精神病药物在SCE诱导和PRI抑郁之间有很强的相关性。值得一提的是，SPD与氯氮平一起被报道为去甲基化剂[32]。DNA的低甲基化导致细胞酶难以区分亲本DNA链和新形成的DNA链[36]。在这一水平存在未修复的病变可能会导致结扎错误，导致SCE诱导细胞分裂延迟和心肌梗死抑制。gydF4y2Ba

AMS和SPD是两种取代苯酰胺衍生物。苯甲酰胺通过抑制聚(adp -核糖)聚合酶(PADPRP)和阻止NAD对聚adp -核糖的耗竭来干扰DNA修复。聚adp核糖参与DNA修复[37]。据报道，SCE是DNA损伤和/或随后修复的高度敏感指标，也是预测癌症化学反应的重要生物标志物[34]。还必须提到的是，已有报道称吩噻嗪类药物可以:a)在体外诱导细胞凋亡[38];b)抑制人神经母细胞瘤胶质瘤细胞的细胞分裂[39];c)诱导t细胞急性淋巴母细胞白血病细胞凋亡[40]。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

总之，抗精神病药物的基因毒性(升高SCE)和细胞抑制/细胞毒性(抑制PRI和MI)作用以及先前报道的诱导细胞凋亡和抑制DNA修复作用表明，抗精神病药物可能具有临床抗肿瘤应用价值。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

利益声明:无。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

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