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摘要

转化生长因子(TGF-β)作为一种多功能细胞因子能控制大多数细胞的增殖、细胞分化等功能。虽然已经开发了许多治疗策略，但它们被用于与健康细胞并发症相关的局限性。我们的目标是将TGF-β阻滞剂封装在部分载体中，最终创造出可用于药物传递系统的合适载体。

简介

癌症化疗在载体部分内的整合已经成为最有趣的话题之一，特别是对于可以抑制信号通路的阻滞剂。转化生长因子(TGFβ)由于其在分化、生长和细胞骨架形态方面的作用，在健康和疾病的情况下具有细胞效率[1]。然而，TGF-β在肿瘤生长晚期可能发生功能改变，成为一种致癌因子，帮助癌细胞更具侵袭性，更热衷于转移[2]。之前的很多报道都观察到了TGF-的作用β癌症患者的通路。观察基于抑制TGFβ通路的治疗分子的制备可能是明显的。抑制TGF-的原因有很多β通路可能是一种很有前途的抗癌治疗靶点。首先，TGFβ通路可直接作用于肿瘤细胞。其次是TGF-β通路在控制内皮细胞行为和血管生成中起着重要作用。第三,TGF -β通路是最有效的天然免疫抑制因子之一[3]。以往的研究大多成功通过临床前阶段(I期和II期)，虽然这些阻滞剂可以抑制TGFβ通路，但由于其作用会对正常细胞造成重大并发症，因此使用有限[4-7]。此外，p -糖蛋白的作用是排斥药物从细胞，导致敏感性降低和细胞内药物积累[8]。对于所有这些障碍，有必要开发新的创新技术，以帮助克服这些并发症。在最近的工作中，在载体部分中集成化疗已成为现代生物纳米技术的最后发展。微和纳米包封是一种过程，包括在聚合物组装内部包裹货物化合物，保护它们免受外部环境或不利条件的影响，并使其可控释放。该条件可以改善给药系统。在我们的研究中，最近使用了许多阻断剂来阻断TGFβ1信号通路，如激活素样激酶(ALK1)， LY2157299 (LY)， siRNAs, shDNA，肽17。此外，溴丙酮酸(3-BrPA)作为糖酵解抑制剂。最初，我们的策略旨在从选择合适的模板开始，直到获得分层胶囊，制造和功能化药物传递系统。 For this reason, homogenous colloidal calcium carbonate has been fabricated. Diameters and shapes were controlled by biodegradable polymers. Alternate polymers were assembled onto their surface by using Layer- by-Layer (LbL) technique. Finally, layer-by-layer assembled capsules were obtained after core removal. Their quality was closely related to the quality of prepared template [9]. Magnetic nanoparticles (MNPs) were designed by grafting with fluorescent molecule. Then, they were coated by biocompatible and biodegradable polymers. Their hydrogel structures were assembled upon their surface, being used as a good vehicle for encapsulation Activin like kinase (ALK1) targeted ALK1 pathway. Immune assay experiment confirmed inhibition of TGFβ1 signals after incubation HCCs with encapsulated MNPs-ALK1fc [10].

聚合物胶束通过控制其化学成分进行优化，表现出良好的稳定性和给药能力。本研究将聚丙烯酸和聚半乳糖醛酸组装成球状层，并通过羰基组装成单一体系。它们被合成为在酸性和碱性条件下具有“纳米力学”特征的“纳米弹性”载体。负载LY2157299的纳米胶束导致胶原纤维减少，高尔基体形态改变。负载LY2157299的纳米胶束暴露于HCC动物模型后，TGFβ1、TGFβR1和TGFβ1R2被抑制。

杂化聚合物集成了脂质或蛋白质等生物分子。这些由聚合蛋白复合物组成的有机载体证明了它们封装遗传物质和肽的能力。采用透射电镜、原子力显微镜、红外光谱、荧光分光光度法和琼脂糖凝胶电泳对杂交蛋白聚合物载体进行了详尽的表征。它们表现出良好的稳定性，并被SHT-DNA、siRNA和P-17包裹。荧光免疫分析显示TGFβ1暴露于包封的SHT-DNA、siRNA和P-17后受到抑制。western blot检测包裹的P-17的生物活性，显示TGFβ1通路[12]的降解。

以胺键连接壳聚糖的油酸包被牛血清白蛋白与叶酸包被。该结构由三个不同的功能组成:一是疏水聚合物核，壳聚糖被成功地包裹在核内，是储存疏水药物的主要场所;二是BSA-FA壳，具有靶向传递的目的，可与肝细胞良好结合;(3)核壳界面的脂质单分子层，起到分子栅栏的作用，防止药物外泄，从而提高药物包封效率，增加载药率，控制药物释放。采用溴丙酮酸包封的壳聚糖-脂杂化载体处理hcc。呈圆形、致密结构，具有凋亡形态学[13-14]。结果表明，这些选择性抑制剂抑制了TGF-β1，从而阻断了肝癌细胞的侵袭，保护健康细胞免受TGF-β1抑制剂的伤害。综上所述，考虑到聚合物-药物附着的正确方法，将癌症化疗药物包裹在可生物降解和生物相容性的聚合物中是最好的方法[15-17]。

根据以往的科学报道，阻断TGFβ信号通路被认为是最有前途的治疗概念，目前正在开发中，大多数处于II期临床试验中。这些抑制剂的缺点是它们对健康细胞的影响。我们的策略是将这些抑制剂整合到部分载体中，使其更加有用和适用。

鸣谢

这项工作得到了REA研究基金No。PITN-GA-2012-316549 (IT LIVER)来自欧盟第七框架计划(FP7/2007-2013)的人民计划(玛丽·居里行动)。这项工作得到了卡夫勒谢赫大学纳米科学和纳米技术研究所的部分支持。Hanafy博士要感谢Kafrelsheikh大学校长和纳米科学与纳米技术研究所所长，教授/博士。感谢Maged El Kemary的慷慨帮助，建议和支持。

作者的贡献

Nemany Abdelhamid Nemany Hanafy设计了论文并撰写了手稿;Maged El-Kemary修改了手稿;Stefano Leporatti监督并修改了手稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿版本。

参考文献

1. 陈建民，陈建民，陈建民，等(2001)tgf - β信号通路在肿瘤抑制和肿瘤进展中的作用。Nat麝猫29日:117 - 129。
2. Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S (2012) TGF-β -一个优秀的仆人，但一个糟糕的主人。转化医学10: 183
3. 王海林，王海林(1988)转化生长因子β是一种有效的免疫抑制剂，可抑制il -1依赖的淋巴细胞增殖。J免疫学140: 3026 - 3032。
4. Morris JC, Shapiro GI, Tan AR (2008) GC1008在晚期恶性黑色素瘤(MM)或肾细胞癌(RCC)患者中的I/II期研究:人抗转化生长因子-β (TGFβ)单克隆抗体(MAb)。临床肿瘤学杂志26日:9028。
5. 冯丽娟，张志刚，张志刚，张志刚(2008)阻断转化生长因子β上调ec粘连蛋白表达，抑制肝癌细胞迁移和侵袭。肝脏病学47: 1557 - 1566。
6. 张志刚，张志刚(2007)转化生长因子的抑制作用β信号通路降低胰腺腺癌的生长和侵袭性。分子药理学72: 152 - 161。
7. Mitchell D, Pobre EG, Mulivor AW, Grinberg AV (2010) ALK1-Fc抑制多种血管生成介质并抑制肿瘤生长。摩尔。Canc。其他9: 379 - 388。
8. Krishna R, Mayer L(2000)癌症中的多药耐药(MDR):机制、MDR调节剂的逆转以及MDR调节剂在影响抗癌药物药代动力学中的作用。欧元。j .制药。Sci11: 265 - 283。
9. 刘志伟，刘志伟，王丽娟，王丽娟，等。(2015)胶体CaCO的制备与应用_3.在制造过程中使用生物可降解聚合物悬浮。Beni-Suef大学。基础与应用科学杂志4: 60 - 70。
10. Hanafy NA, Ferraro MM, Gaballo A, Dini L, Tasco V (2016) Nobile, C.;德·乔吉，M.L.;Carallo,美国;里纳尔蒂,r;负载alk1fc的氟磁性纳米颗粒在肝细胞癌中抑制TGF β1的制备和表征。RSC副词6: 48834 - 48842。
11. 王晓明，王晓明，王晓明，等。(2018)新型高分子纳米胶束对LY2157299肝癌细胞转运的影响。Mol科学6:19)。
12. 韩菲南，Quarta A, Di Corato R, Dini L, Nobile C，等。(2017)TGF β1抑制剂靶向传递肝癌细胞的混合高分子-蛋白质纳米载体(HPPNC)。医学科学硕士28: 120。
13. Hanafy NAN, De Giorgi ML, Nobile C, Cascione MF, Rinaldi R (2016) CaCO3棒作为壳聚糖-聚半乳糖醛酸载体用于溴丙酮酸的递送。科学与技术8: 514 - 523。
14. 陈志伟，陈志伟，陈志伟，陈志伟，等(2018)微纳米脂质溴丙酮壳聚糖载体抑制糖酵解的研究进展。纳米材料(巴塞尔)8:1。
15. Hanafy NAN, El-Kemary M, Leporatti S(2018)优化CaCO3基质可能会提高其在生物医学应用中的潜在用途。J Nanosci Curr Res3: 124。
16. Hanafy NAN, El-Kemary M, Leporatti S(2018)胶束结构的发展作为改善给药系统的策略。癌症10: 238。
17. Hanafy NAN, El-Kemary M, Leporatti S(2018)聚丙烯酸对CaCO3晶体的还原直径可能改善乳腺癌细胞对包膜姜黄素的摄取．J Nanomed Res7: 235 ? 239。
18. Hanafy NAN(2017)开发和生产由TGFβ1抑制剂负载的多功能生物纳米工程药物传递系统，用于传递到肝细胞癌细胞。博士论文。