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摘要

背景:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)的两种不同表现。多态性的SLC22A4和SLC22A5基因与IBD5位点相关，但它们对病理的贡献尚不清楚。

客观的：本研究调查了与IBD共同和罕见变化的协会SLC22A4和SLC22A5曼尼托班IBD的基因。

设计:对160名CD患者、149名UC患者和142名年龄和性别匹配的健康对照组的DNA样本进行了基因分型，选择了标记这两个基因的单核苷酸多态性(SNPs)。

结果:这SLC22A5基因型rs11739135-CC和rs17622208-AA与CD易感性增加相关(OR=7.84, 95% CI 2.84-21.6, p=0.000;OR=2.26, 95% CI 1.14-4.44, p=0.019)。rs11739135-CC纯合度与UC相关(OR=4.18, 95% CI 1.48-11.78, p=0.007)。没有一个常见的多态性测试SLC22A4与乳糜泻或UC相关。两种罕见的基因型SLC22A4rs11568500-A、rs11568510-G未检测到。

结论:变化与IBD从IBD5基因座的其它变型中，包括那些SLC22A4的不同相关联的SLC22A5基因的近端部分。因此，扰乱肉碱运输可能参与IBD病因在个人的一小部分。

关键字

SLC22A4，SLC22A5，IBD5，多态性，炎症性肠病，Crohn's病，溃疡性结肠炎。

介绍

Crohn's病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）的主要表现形式。所述疾病起因于环境，宿主免疫调节异常和遗传因素[1]的复杂的相互作用。

染色体上的IBD5位点5问首先被确定为在加拿大人群中赋予CD风险[1]。在进一步分析中，250 KBIBD5单倍型与CD[2]相关。对CD和UC的易感性进行了定位IBD5在德国的队列中是[3]。IBD5基因组区包含免疫相关基因:白细胞介素4 (interleukin-4, IL4)、IL13、IL5和干扰素调节因子-1 (interferon regulatory factor-1, IRF1)，但也包含两个有机阳离子/肉碱转运体SLC22A4和SLC22A5．

它是由Peltekova等人建议的。[4]非同义单核苷酸多态性（SNP）RS1050152，位于SLC22A4SNP rs2631367，位于SLC22A55´UTR是确定乳糜泻风险的真正功能性多态性IBD5单倍型独立方式的基因座。协会中的协会IBD5轨迹已被复制[5-12]，但不能独立于IBD5单倍型中的链接SNP。

而且，这是IBD5轨迹包括SLC22A4和SLC22A5已经与UC相关联[3,11,13,14]，但在加拿大[7]，比利时[15]和其他亚洲血统的其他群组中，联想未经复制[16,17]。元分析表明，SNPS RS12521868（IGRO2096），RS11739135（IGR2198）和RS17622208（IGR2230）标记为IBD5基因座，并与其连锁SLC22A4-rs1050152和SLC22A5-rs2631367与高加索人群的CD和UC相关[18,19]。

综上所述，可能有证据表明功能性基因变异SLC22A4和SLC22A5基因，编码有机阳离子转运蛋白OCTN1（SLC22A4)及OCTN2 (SLC22A5)，会增加IBD风险。然而，尚不清楚这些变异是独立作用，还是相互作用或与免疫相关基因的附近变异共同作用。因此，我们调查了常见变异和罕见变异的关联SLC22A4基因和常见变异SLC22A5加拿大马尼托巴省一组高加索人的基因。我们包括了更罕见的变化SLC22A4因为我们假设如果该基因的消除在疾病发展中起作用，它们将在疾病队列中被观察到。

对象和方法

研究人群

研究人群包括311例来自马尼托巴省炎症性肠病队列研究的IBD患者，该队列研究以前曾被描述过(20)。我们纳入年龄和性别匹配的白种人CD (n=162)、UC (n= 149)患者以及健康对照组(n=142)。CD和UC的诊断和分类是基于基于蒙特利尔分类的放射学、内镜和组织学资料确定的(21)。CD和UC患者的表型特征见表1。

表1。白种人IBD队列的表型特征。

	克罗恩病 组(n = 154)	溃疡性结肠炎 队列（n = 143）
性别
女	91（59.1％）	87例(60.8%)
男性	63例(40.9%)	56（39.2％）
诊断年龄
A1（<16年）	14 (9.1%)	12（8.4％）
A2（16-40岁）	101（65.6％）	78（54.5％）
A3（> 40岁）	39 (25.3%)	53（37.1％）
位置
L1(回肠)	69例(44.8%)	-
L2(结肠)	33（21.4％）	-
L3 (Ileocolonic)	51 (33.1%)	-
L4(孤立性上肢疾病)	1 (0.6%)	-
E1(向上限于直肠)	-	10（7％）
E2(左侧远侧)	-	66例(46.2%)
E3（广泛，全结肠炎）	-	67例(46.9%)
行为
B1(炎症)	66例(42.9%)	-
B2(狭窄)	51 (33.1%)	-
B3(渗透/ fistulizing)	37 (24%)	-

基因分型

所有议定书都由Manitoba大学研究伦理委员会批准。如前所述从外周血中分离基因组DNA [22]。常见的SNPS RS1050152（SLC22A4), rs17622208 (SLC22A5)， rs11739135， (3 ' ofSLC22A5)及rs12521868 (C5orf56)，通过PCR-RFLP分析对之前报道的标记IBD5位点和SLC22A4中罕见的功能性snp rs11568500、rs11568510进行基因分型。

PCR扩增进行了内布拉斯加州的Taq 5 x大师(新英格兰生物学实验室)混合后,制造商的协议在以下循环条件下,表2中列出的引物,最初在95ºC变性30年代,其次是变性的35周期为15秒95ºC,退火在50岁ºC为15秒,68ºC拉伸2分钟，最后68ºC拉伸5分钟。

这一种mplicons were digested by allele-specific restriction endonucleases (New England BioLabs) according to manufacturer’s protocols as listed in Table 2. Restriction patterns were analyzed by gel electrophoresis in a 2% Ultrapure agarose gel (Invitrogen) after ethidium bromide staining under UV light (Gel Doc, BIO-RAD). Amplicons of known genotype for every SNP were sub cloned using polyAA cloning (TOPO®TA Cloning, Invitrogen) and used as positive and negative controls for further PCR and restriction analysis.

表2。用于RFLP基因分型的引物序列，限制酶和切割模式。

基因	dbSNP	底漆序列5'- 3'	核酸内切酶	切割模式(bp)
SLC22A4	RS1050152.	前进：TTGATGTTTTTATGTCCCGG.	MnlI	C：212 + 97个碱基
		相反:TGTGCCCAGCCAACAATATG		师:309个基点
SLC22A4	rs11568500.	转发:ACCTTGGCAACCTACACATC	sau96i.	旅客:168个基点
		反向：TTCAGAGGGTTAGAGGGA		答:85个基点
SLC22A4	RS11568510	转发:TTCCTTGGCAGTGGAATCTG	BSPMI.	答:312个基点
		相反:GAACAAAAGTGTGTCCAGGT		旅客:203 + 109个基点
IGR2096	rs12521868	前锋：ATCCTCCATGCTACTGCT	DraI	G：308个碱基
		相反:TGGTGTAGCCAGAGTAGA		T：159 + 149 bp的
IGR2198	rs11739135	转发:ACTGGCTCTTTACCTGGGAA	SfaNI	G：369 BP
		反向：AACTAGTCCCAACGAGAGAGATGA		C：245 + 124 bp的
SLC22A5 IGR2230	rs17622208	转发:AGGTCTATTCCCAGGGAA	DdeI	G: 164 + 119 bp
		相反:ACTCAGAAGCTGTCCATC		答:283个基点

统计分析

snp检测Hardy-Weinberg平衡。使用二元逻辑回归检验每个SNP的基因型和等位基因频率的病例-对照关系。采用2x2列联表和x2检验，95%置信区间(CI)计算优势比(OR)。使用SPSS 18.0进行分析。连锁不平衡(LD)和单倍型分析IBD5用Haploview 4.2进行区域[23]。

结果

SLC22A5基因中常见的SNPs和单倍型与克罗恩病有关

两个单核苷酸多态性SLC22A5SNP rs17622208 a等位基因携带者患乳糜泻的风险增加了40% (OR= 1.4;95%可信区间1.01 - -1.92;p=0.04)，持续增加AA/GA联合基因型的风险(OR= 2.76;95%可信区间1.54 - -4.95;p = 0.001)(表3)。

表3。克罗恩病和对照受试者的基因型和等位基因频率

	克罗恩病 （n =160)	控制（n =142）	或(95%置信区间)	P.
SLC22A4 rs11568510
外显子2
AA.	160例(100%)	142（100％）	ND
GG	0 (0%)	0 (0%)	ND
SLC22A4 rs11568500
外显子3
GG	160例(100%)	142（100％）	ND
AA.	0 (0%)	0 (0%)	ND
SLC22A4 rs1050152
外显子9	N= 160	N= 142
CC.	42 (26.3%)	51（35.9％）	Ref。
CT.	79例(49.4%)	61（43％）	1.57（0.93-2.66）	0.09
TT	39 (24.4%)	30（21.2％）	1.58（0.84-2.95）	0．15
CT + TT	118例(73.8%)	91例(64.1%)	1.60 (0.96 - -2.57)	0.07
C等位基因	163例(51%)	163（57％）	0.77 (0.56 - 1.06)	0.11
T等位基因	157例(49%)	121例(43%)	1.3 (0 - 94 - 1.8)	0.11
SLC22A5rs17622208
基因内区2	N= 159	N= 142
GG	21 (13.2%)	42 (29.6%)	Ref。
遗传算法	94（59.1％）	61（43％）	3.08 (1.67 - -5.70)	0．000
AA.	44 (27.7%)	39 (27.5%)	2.26 (1.14 - -4.44)	0.019
GA + AA	138例(86.8%)	100（70.4％）	2.76 (1.54 - -4.95)	0.001
G等位基因	136例(43%)	145例(51%)	0.72（0.52-0.98）	0.04
一位等位基因	182例(57%)	139（49％）	1.4 (1.01 - -1.92)	0.04
SLC22A5rs11739135
基因间附近3 '	N= 160	N= 142
GG	48 (30%)	57 (40.1%)	Ref。
GC	79例(49.4%)	80例(56.3%)	1.17（0.72-1.92）	0.53
CC.	33（20.6％）	5 (3.5%)	7.84 (2.84 - -21.6)	0．000
GC + CC	112例(70%)	85（59.8％）	1.56（0.97-2.52）	0.06
G等位基因	175例(55%)	194例(68%)	0.56（0.40-0.78）	0．000
C等位基因	145例(45%)	90（32％）	1.8（1.28-2.5）	0．000
C5orf56rs12521868
基因内区2	N= 159	N= 142
GG	43（27％）	53 (37.3%)	Ref。
GT	83（52.2％）	62（43.7％）	1.65（0.98-2.77）	0.06
TT	33（20.8％）	27 (19%)	1.51 (0.78 - -2.88)	0.22
GT + TT	116例(72.9%)	89例(62.7%)	1.61 (0.98 - -2.62)	0.06
G等位基因	169例(53%)	168例(59%)	0.78 (0.57 - -1.08)	0.13
T等位基因	149例(47%)	116例(41%)	1.28 (0.92 - -1.76)	0.13
IBD5单倍型一种
CGGG.	59 (36.4%)	71例(50%)	0.55 (0.33 - -0.93)	0.02
t	63例(38.8%)	42 (29.8%)	1.8 (1.07 - -3.04)	0.02
CAGG	21（12.9％）	9 (6.3%)	?? -	0.00
TGCT	7 (4.2%)	1 (0.3%)	?? --	0.00
标签	6 (3.2%)	14 (9.7%)	?? --	0.00

^一种单倍型由SNPS RS1050152，RS17622208，RS11739135，RS12521868分别形成。

同样，SNP rs11739135 c -等位基因携带者患CD的风险增加了80% (OR=1.8;95%可信区间1.28 - -2.5;p = 0.000)。值得注意的是，rs11739135-CC纯合子的疾病风险显著升高，OR为7.84 (95% CI 2.84-21.6;p=0.000)， 20.6%的CD患者，但只有3.5%的健康对照组携带该基因型(表3)。

其他两种常见的标记snpIBD5与CD相关的基因座，但单倍型Tact分别从SNPS RS1050152，RS17622208，RS11739135和RS12521868中推断出CD的升高风险（或= 1.8; 95％CI 1.07-3.04; P = 0.02）。其他单倍型还与CD相关的单倍型，例如单倍型cagg，其在12.9％的CD患者中发现，与健康对照的6.3％（p = 0.00）。此外，单倍型TGCT由4.2％的CD患者进行，而健康对照的0.3％（P = 0.00）。单倍型CGGG赋予CD保护（或= 0.55; 95％CI 0.33-0.93; P = 0.02）（表3）。

SLC22A5基因SNP rs11739135的cc纯合度增加溃疡性结肠炎的风险

SNP RS11739135-CC Homozygotes表现出UC的近3倍（或= 4.18; 95％CI 1.48-11.78; P = 0.07），由于14.8％的CD患者的高度陈述，在健康对照中的3.5％（表4）。没有其他测试的SNP或单倍型对UC的风险产生影响。

表4。基因型和溃疡性结肠炎和对照受试者的等位基因频率。

	溃疡性结肠炎 （N= 149）	控制 （N= 142)	或(95%置信区间)	P.
SLC22A4RS11568510 外显子2
AA.	149例(100%)	142（100％）	ND
GG	0 (0%)	0 (0%)	ND
SLC22A4rs11568500. 外显子3
GG	149例(100%)	142（100％）	ND
AA.	0 (0%)	0 (0%)	ND
SLC22A4RS1050152. 外显子9
CC.	54 (36.2%)	51（35.9％）	Ref。
CT.	69例(46.3%)	61（43％）	1.07 (0.64 - -1.79)	0.80
TT	26（17.4％）	30（21.2％）	0.82 (0.43 - -1.57)	0.55
CT + TT	95例(63.8%)	91例(64.1%)	0.99 (0.61 - -1.59)	0.95
C等位基因	177例(59%)	163（57％）	1.09（0.78-1.51）	0.62
T等位基因	121例(41%)	121例(43%)	0.92 (0.66 - -1.28)	0.62
SLC22A5rs17622208 基因内区2
GG	44 (29.5%)	42 (29.6%)	Ref。
遗传算法	76例(51%)	61（43％）	1.19（0.69-2.04）	0.53
AA.	29 (19.5%)	39 (27.5%)	0.71（0.37-1.35）	0.29
GA + AA	105例(70.5%)	100（70.4％）	1.00 (0.61 - -1.66)	0.99
G等位基因	164例(55%)	145例(51%)	1.17 (0.85 - -1.62)	０．３３
一位等位基因	134例(45%)	139（49％）	0.85 (0.61 - -1.18)	０．３３
SLC22A5rs11739135 基因间附近3 '
GG	60（40.3％）	57 (40.1%)	Ref。
GC	67例(45%)	80例(56.3%)	0.79 (0.49 - -1.29)	0.36
CC.	22 (14.8%)	5 (3.5%)	4.18（1.48-11.78）	0.007
GC + CC	89例(59.7%)	85（59.8％）	0.99（0.62-1.59）	０．９８
G等位基因	187（63％）	194例(68%)	0.78 (0.55 - -1.10)	0．15
C等位基因	111例(37%)	90（32％）	1.28 (0.91 - -1.80)	0．15
C5orf56rs12521868 基因内区2
GG	58 (38.9%)	53 (37.3%)	Ref。
GT	67例(45%)	62（43.7％）	0.99 (0.59 - -1.64)	0.96
TT	24 (16.1%)	27 (19%)	0.81 (0.42 - -1.58)	0.54
GT + TT	91（61.1％）	89例(62.7%)	0.93（0.58-1.50）	0.78
G等位基因	183（61％）	168例(59%)	1.10（0.78-1.53​​）	0.58
T等位基因	115（39％）	116例(41%)	0.91（0.65-1.27）	0.58
IBD5单体型一种
CGGG.	74例(49.4%)	72例(50.2%)	0.96（0.57-1.63）	0.88
t	46 (30.9%)	43 (29.7%)	1.04 (0.61 - -1.76)	0.88

^一种单倍型是由单核苷酸多态性rs1050152，rs17622208，rs11739135，rs12521868形成。所有SNP赋予了Hardy-Weinberg平衡。

在患者队列中，SLC22A4基因中的罕见基因型RS11568500-A和RS11568510-G不存在于患者队列中

罕见的功能多态性rs11568500-A和rs11568510-G在SLC22A4不存在在CD和UC的患者或对照组中（表3,4）。这高加索人群只携带纯合基因型的祖先。

讨论

没有常见的单核苷酸多态性IBD5轨迹，除了SLC22A5与IBD相关的基因，等位基因RS17622208-A和RS11739135-C升高了CD的风险，而UC则为RS11739135-C。该赋予先前报告了SLC22A5基因的关联。然而，不复制侧翼基因SLC22A4和C5ORF56中以前的缔合。

常见的非同义SNP rs1050152-T inSLC22A4该基因编码氨基酸503F, Peltekova等人此前曾报道[4]在53%的CD病例中存在，但在健康对照组中仅为23%，表明与疾病有很强的相关性，这些发现在不同队列中也得到了重复[9,24,25]。然而，这种关联不能被其他个体复制(5,6,14,15,26)。例如，Waller et al.[14]发现27%的CD病例和22%的对照组携带rs1050152-T。同样，在马尼托巴白种人队列中，我们没有发现与IBD相关的rs1050152-T, 49%的CD患者、41%的UC患者和43%的对照组携带风险基因型。这些发现支持了最近提出的假设，即IBD病例中rs1050152-T频率的增加与最近IBD5位点的阳性选择有关，其他相关致病变异搭便车到相对较高的频率来确定风险单倍型[27]。他们假设存在一个重组断点的端粒SLC22A4致病变异位于断点后的基因区域，包括SLC22A5．我们的数据与这一假设一致，因为我们没有看到疾病协会SLC22A4．此外，Waller等人的单倍型分析。[14]和Silverberg等人。[11]确实表明了SLC22A4和SLC22A5位于不同的连杆块中，因此两种基因的变化可以独立地改变疾病风险。这可以解释这一点SLC22A4在我们的队列中不涉及疾病病原学，但在其他队列中。

假设SLC22A4不涉及疾病的病因也支持我们没有发现这两个比较罕见的事实SLC22A4功能变异rs11568510-G和rs11568500-A，使有机阳离子TEA的转运活性完全丧失或分别丧失50%，[28]。我们选择基因型两种罕见的单核苷酸多态性由于他们证明影响蛋白质功能查询“基因异质性”的模型,假设,复杂性状的遗传基因是由大量的罕见的遗传变异的高影响疾病表型[29]。没有这些有害的变化也支持这样的假设SLC22A4变异并不能决定我们队列中的IBD风险。

我们的研究结果也从两份报告有所不同SLC22A4和SLC22A5SNPs是在一个单一的遗传连锁块内。这可能是由于大多数研究报告的关联性SLC22A4 / SLC22A5单倍型rs1050152/rs2631372[9,24,25]和rs1050152/rs2631367[4,14]，其中标签- snps位于SLC22A5基因的5 '位点，该位点仍可能处于与SLC22A5基因的单倍型区段SLC22A4．因此，我们假设先前报道的SLC22A5与IBD的eQTL-type关联[4,9,24]是由于IBD中的SNPsSLC22A4单体型。考虑现有数据之间的链接断裂SLC22A4和SLC22A5基因只是5’SLC22A5[11,14]我们选择了进一步位于其中的tag-SNPsSLC22A5．这就解释了为什么我们可以为我们的队列实现不同和独立的关联。SLC22A5中的这两个snp位点位于内含子2 (rs17622208)和3'UTR远端(rs11739135)，这使得这两个位点不太可能成为功能性因果变异，这一点仍有待识别。

这SLC22A5基因编码OctN2，肉瘤转运蛋白介导细胞吸收，表明细胞肉碱缺乏在IBD中的作用。这是通过观察结果支持的，即肠道肉碱在SLC22A5中减少了90％^-/-敲除小鼠出现自发性穿孔、微脓肿、坏死绒毛导致肠萎缩[30]。新生儿Slc22a5^-/-小鼠肠上皮细胞和淋巴细胞凋亡增加，这扰乱了上皮屏障，启动炎症过程[31]。此外，口服肉碱补充剂或局部给药肉碱脂质体可减少三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎的炎症和组织学损伤[32,33]。补充丙酰- l-肉碱改善UC[34]的临床和内镜反应。因此，在上述个体中，膳食肉碱可能被认为是一种补充IBD治疗SLC22A5基因型。

参考

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