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摘要

作品简介:评估与普通人群相比，患有平滑肌瘤的女性维生素D缺乏的发生率。

材料和方法:2012年6月至2012年9月间，一个外科医生办公室对有MRI或超声记录的子宫肌瘤的女性进行随访或初次就诊的横断面研究。该数据在2017年进行了分析。根据国家健康和营养调查，这些女性与美国人口的维生素D状况进行了比较。

结果:患有子宫肌瘤的女性维生素D缺乏症的患病率为85%相比之下，美国普通人群中维生素D缺乏症的患病率为8%

结论:患有子宫肌瘤的女性比普通人群更容易缺乏维生素D，这表明维生素D缺乏可能是子宫肌瘤生长和发育的危险因素。

关键字

子宫肌瘤，维生素D，缺乏，生长，治疗

简介

子宫肌瘤或平滑肌瘤是女性生殖道最常见的良性肿瘤，影响高达80%的美国女性。只有25%的女性有症状。症状并不总是与肌瘤的大小、数量或位置相关[1,2]。

长期以来，子宫肌瘤的发育和生长与激素有关，即雌激素和孕激素[3,4]。不幸的是，干预雌激素的治疗在动物模型中比在人类[1]中更有效。

2009年，Blauer、Rovio、Ylikomi和Heinonen在体外观察了维生素D对子宫肌层和肌瘤细胞增殖的影响。他们发现，当使用生理浓度的维生素D处理时，正常的子宫肌层和肌瘤细胞的生长都被显著抑制[5]。Halder, Sharan和Al-Hendy进一步研究了维生素D理论，发现1.25-二氢维生素D3治疗显著降低了子宫肌瘤的体积[6]。

虽然有大量研究着眼于维生素D的治疗机制，但没有临床研究评估患有子宫肌瘤的女性与普通人群相比缺乏维生素D的频率。这项横断面分析的总体目标是估计患有子宫肌瘤的女性维生素D缺乏的患病率，并将其与普通人群进行比较。

材料/方法

这是一个横截面分析。在2012年6月至2012年9月期间，符合条件的患者随诊或首次MRI或超声确诊肌瘤，并于2017年进行分析。在访问期间，患者被告知维生素D可能在子宫肌瘤调节中发挥作用的新证据，并被允许选择检查他们的25 (OH)维生素D水平。然后提取和审查电子图表。

收集人口统计数据，包括年龄、种族、既往病史和既往子宫肌瘤的药物治疗或手术治疗。此外，收集办公室超声检查结果，记录子宫的整体大小和最大的肌瘤大小。纳入标准为所有有子宫肌瘤记录的女性。患有肾脏疾病和或甲状旁腺疾病的妇女被排除在外。

维生素D的最佳水平被建议超过30 ng/mL，因为这样的水平与抑制甲状旁腺激素(PTH)、降低骨折率和整体改善健康状况有关。虽然维生素D缺乏的定义各不相同，但我们决定采用内分泌学会2011年对维生素D缺乏(<20ng/mL)和维生素D不足(21-29ng/mL)[8]的定义。为了评估美国维生素D缺乏症的患病率，我们利用了2001-2006年全国健康和营养调查(NHANES)[9]的数据。根据NHANES，维生素D缺乏被定义为25(OH)D值小于30nmol/L(相当于12ng/mL)。

使用社会科学统计软件包进行比较。P值小于0.05为有统计学意义。这项研究得到了西奈山医院机构审查委员会的批准。

结果

在研究期间，我们确定了52例符合纳入标准的患者。在52例患者中，86.5%的患者维生素D水平低于30nmol/L(根据NHANES的维生素D缺乏)。根据2011年内分泌学会的定义，50%为缺乏，36.5%为不足。平均维生素D水平为23.3ng/mL。

根据2001年至2006年对美国人口中维生素D水平的全国健康和营养调查，8%的普通人口缺乏维生素D (25(OH)D水平低于30nmol/L)。2008年的一项研究发现，美国约41%的男性和53%的女性的维生素D水平低于28ng/mL[7]。在我们的研究人群中，85%的人维生素D水平低于28ng/mL。Forrest and Stuhldreher最近的一项研究将维生素D缺乏定义为小于或等于20ng/mL，发现美国人口中维生素D缺乏的总体患病率为41.6%，[10]．此外，Zhao, Ford, Tsai, Li和Croft研究了美国女性维生素D缺乏和不足的情况，他们将维生素D缺乏和不足分别定义为小于12ng/mL和小于20ng/mL，发现平均25 (OH) D浓度为24.1ng/mL，维生素D缺乏的发生率为11.1%，不足的发生率为25.7%。他们还发现，非西班牙裔黑人女性的维生素D平均浓度最低，而维生素D不足和缺乏的患病率在非西班牙裔黑人女性中最高。

与普通人群中维生素D缺乏症的患病率相比，患有子宫肌瘤的女性总体上维生素D缺乏症的患病率更高。他们的平均25 (OH)维生素D含量为23.3ng/ml，这支持了低水平的维生素D可能是子宫肌瘤发展和生长的潜在风险因素的观点。

讨论

我们的研究结果表明，大约85%患有子宫肌瘤的女性的25(OH)D水平低于正常范围的下限(<30ng/ml)，与普通人群相比，患有肌瘤的女性维生素D缺乏的发生率更高。

已经有大量的研究调查了维生素D作为各种疾病调节器的机制。前面提到的Eker大鼠研究利用western blot和免疫组化分析揭示了维生素D引起子宫肌瘤的细胞变化。他们发现，维生素D降低了PCNA(增殖细胞核抗原)的水平，以及CDK1、2和4等细胞周期调节蛋白的水平。PCNA帮助DNA合成和复制，而CKD1、2和4是帮助[6]细胞周期进程的蛋白质。减少这种蛋白质的表达是维生素D对子宫肌瘤的抗增殖作用的一个解释。

研究还表明，维生素D的添加降低了子宫肌瘤[6]中抗凋亡蛋白BCL2和BCL2L1的水平，略微增加了促凋亡的BAD蛋白和caspase 3的水平。维生素D治疗后促凋亡蛋白的总体增加可能也解释了维生素D对细胞生长的抑制作用，这并不奇怪。

研究表明，子宫平滑肌瘤有细胞周期蛋白D1过表达的趋势，细胞周期从G1期进展到S期需要该蛋白的活性，以及促进细胞增殖的原癌基因MYC过表达，已被证实与各种癌症有关。Eker大鼠研究发现，与对照组[6]相比，维生素D治疗的子宫平滑肌瘤中细胞周期蛋白D1和原癌基因MYC的表达均显著降低。Eker大鼠研究表明，维生素D对收缩的子宫肌瘤的潜在治疗作用可能源于其抗增殖和促凋亡机制。

雌激素和黄体酮对子宫平滑肌瘤的激素作用早已被证实，其在绝经后的收缩已被临床证实。Eker大鼠研究表明，维生素D治疗肌瘤表现出雌激素受体1 (ESR1)、孕酮受体A (PGR-A)和孕酮受体B (PGR-B)[6]的表达降低。因此，有可能通过这种机制，维生素D导致子宫肌瘤的收缩。

研究支持子宫肌瘤中儿茶酚- o -甲基转移酶mRNA和蛋白表达增加的观点，儿茶酚- o -甲基转移酶是一种参与生物雌激素通路[12]的酶。2011年1月的一项研究发现，与对照组相比，维生素D不仅能抑制人类子宫平滑肌瘤细胞的生长，在1mM处可抑制47+/- 0.03%，在0.01 mM处可抑制38+/- 0.02%，而且它是通过降低儿茶酚- o -甲基转移酶的机制实现的。虽然这项研究证明了这与之前的研究相似;添加维生素D降低了激酶BCL-2、BCL-w、CDK1和PCAN的表达，表明添加维生素D会降低儿茶酚- o -甲基转移酶的表达，提示雌激素途径可能是维生素D抑制肌瘤生长的机制[13,14]。

研究表明，子宫肌瘤的特征是有一个由胶原蛋白和纤维连接蛋白组成的大的细胞外基质。研究表明，这是由于子宫肌瘤中过度表达1型胶原和纤维连接蛋白所致。然而，当使用维生素D处理时，western blot分析显示子宫肌瘤中纤维连接蛋白的表达降低了2倍，1型胶原蛋白的表达降低了4倍，这表明维生素D可能通过另一种机制抑制子宫肌瘤的生长。[15]

最近的一项研究将间充质多潜能细胞暴露于活性维生素D中，发现维生素D的添加不仅降低了促纤维化因子如tgfb1和纤溶酶原激活物抑制剂的表达，以及胶原I, III的表达，还增加了抗纤维化因子如tgfb1拮抗剂BMP7，胶原分解诱导剂MMP8和促纤维化因子肌抑制素抑制剂follistatin的表达。进一步证明了维生素D[14]的抗增殖作用。

另一项关于维生素D及其抗增殖作用的体外研究发现，与在Eker大鼠研究中发现的类似，维生素D的添加会导致S期(DNA合成期)细胞的减少。他们的研究支持了这一观点，即维生素D对周期蛋白依赖性激酶抑制剂的影响;抑制细胞生长[5]的P21和p27。

由于tgf b被定义为子宫肌瘤生长因子通路的关键因素之一，Halder, Goodwin和Al-Hendy的研究专门研究了维生素D对子宫细胞中tgf b的影响。在他们的研究中，分别用tgf b3处理人子宫平滑肌瘤细胞(含或不含维生素d)，发现tgf b对平滑肌瘤的促纤维化和增殖作用;维生素D[15]对纤维连接蛋白和1型胶原进展的诱导、纤溶酶原激活物抑制剂1蛋白表达的诱导、tgf b细胞信号传导介质SMAD2和smad3的磷酸化和核转位均显著降低。

结论

维生素D调节细胞生长的大量机制，加上有证据表明患有子宫肌瘤的女性比普通人群有更高的维生素D缺乏症，强调有必要评估使用维生素D作为一种非侵入性和潜在的治疗肌瘤的选择。目前，子宫切除术仍是治疗子宫肌瘤的主要方法。美国每年有超过60万例子宫切除手术，子宫肌瘤是该手术最常见的指征。虽然手术治疗子宫肌瘤是主流，但相关的发病率、死亡率和不育症的风险不能被忽视，需要安全有效的非手术治疗策略是至关重要的。

虽然维生素D缺乏症可能是子宫肌瘤的一个危险因素，但需要进行研究来评估使用维生素D作为一种非侵入性和成功的治疗来防止女性平滑肌瘤的生长。

声明

Leigh Rosen医学博士，Suzanne Fenske医学博士，Heather Isola RPA-C, Charles Ascher-Walsh医学博士证明他们符合所有的作者标准。

我们想感谢克里斯汀库希尔为她的编辑和投稿协助。

作者报告说这项研究没有外部资金来源。

两位作者宣称他们之间没有利益冲突。

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