看看最近的文章

摘要

骨保护素(OPG)是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一员，通过阻止核因子κ B配体受体激活剂(RANKL)与NF-kappa B受体激活剂(RANK)的结合来抑制破骨细胞的形成。最近的研究表明，RANKL在调节树突状细胞和巨噬细胞中起着关键作用。事实上，这些免疫细胞上的RANK-RANKL相互作用参与了宿主对抗肿瘤和感染的核心防御机制。因此，OPG被认为是通过干扰RANKL-RANK相互作用来发挥其作用。虽然OPG在骨代谢中的作用已被很好地描述，但对其在宿主防御中的作用知之甚少。本文综述了目前关于OPG在癌症和微生物感染等病理中的作用的知识。

关键字

骨保护素(OPG)、受体活化核因子κ B (RANK)、RANK配体(RANKL)、tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)、宿主防御、感染疾病

介绍

骨保护素（OPG）是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的成员，其最初的特征是通过阻止核因子-κB受体激活剂配体（RANKL）与NF-κB受体激活剂（RANK）的结合来抑制破骨细胞的形成关于破骨细胞前体细胞。1997年，两个独立的研究小组确定OPG是骨转换的关键调节因子，通过抑制破骨细胞生成发挥作用[1,2]。次年，Yasuda等.报道说，这些独立的发现实际上与同一分子有关[3]。由于OPG缺陷小鼠也表现出血管钙化，OPG被认为是骨骼和心血管疾病之间的关键联系[4].OPG是一种分泌糖蛋白，包含401个氨基酸，其中21个组成信号肽，该信号肽被切割以生成成熟形式（380个氨基酸）这种成熟形式包含七个结构域：结构域1-4是富含半胱氨酸的N端结构域，含有与TNF受体同源的基序，并且是与RANKL结合所必需和充分的，从而抑制破骨细胞分化和活性；结构域5和6包含凋亡介导死亡结构域同源区域；结构域7是一种C端肝素结合域，对OPG和蛋白多糖之间的相互作用非常重要。此外，域7内的Cys 400在OPG二聚体形成中起着中心作用（图1）[5]。

图1所示。OPG的分子结构。

OPG最初是作为55-62 kDa的糖基化单体产生的，然后在作为二硫键连接的同型二聚体分泌(成熟的110-120 kDa形式)之前进行均二聚。OPG二聚体对RANKL的亲和力远高于单体形式[6]。OPG在许多不同类型的细胞中表达，包括破骨细胞前体、成熟破骨细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞、成纤维细胞、肠上皮细胞、血管内皮细胞以及一些癌细胞(如乳腺癌和前列腺癌)[7]。这篇综述的目的是提供关于骨重塑以外的opg相关病理的当前知识，包括癌症和微生物感染。

OPG阻止RANKL诱导的破骨细胞分化、融合和激活

破骨细胞是由其单核前体的细胞质融合形成的多核骨吸收细胞，属于造血细胞的髓系，也可产生巨噬细胞[8]。RANK(由破骨细胞表达)与RANKL结合后，激活了6个主要信号通路:NFATc1、NF-kappa B、Akt/PKB、JNK、ERK和p38，这些信号通路在破骨细胞的分化、功能和存活中发挥着不同的作用[9-11]。OPG阻止RANKL和RANK之间的相互作用，从而阻止破骨细胞[12]的成熟。

OPG可防止trail诱导的细胞凋亡

除了在骨代谢过程中调节RANK-RANKL的相互作用，OPG还通过作为tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)的受体刺激细胞存活[13,14]。TRAIL是TNF超家族成员，可诱导细胞凋亡;它由正常组织分泌，通过死亡域受体DR4和DR5优先诱导肿瘤细胞凋亡，这两种受体都含有胞浆死亡域，激活凋亡信号通路(图2A)[15,16]。

图2。（A） TRAIL由正常组织分泌，并通过死亡域受体（DR4和/或DR5）优先促进肿瘤细胞或感染细胞的凋亡。病理细胞产生OPG，然后阻断TRAIL诱导的凋亡。（B）HPV相关（pre）之间的RANKL-RANK信号传导肿瘤细胞和耐受性DC扩大了调节性T细胞群。HSV-1感染的皮肤损伤可防止病毒诱导的DC凋亡，并（最终）促进CD8+效应T细胞的出现。（C）RANKL抑制巨噬细胞产生促炎性细胞因子以响应LPS。（D）由活化的B细胞和T细胞分泌的RANKL促进破骨细胞成熟，导致病理性骨吸收。

临床研究结果表明，驱动多种肿瘤的转化内皮细胞表达的OPG水平高于相应的正常组织;在乳腺癌中，这种表达水平与肿瘤分级相关[17-19]。体外研究表明，OPG通过整合素αVβ3增加内皮细胞增殖、迁移和血管生成[20,21]，乳腺癌细胞通过直接细胞接触刺激内皮细胞产生OPG[22].几项研究表明，OPG对乳腺癌细胞的促瘤作用至少部分发生，通过trail依赖途径[18,23]。

除了其诱导转化肿瘤细胞凋亡的能力，TRAIL还可能有助于抵抗微生物感染。病原微生物可诱导TRAIL在免疫细胞和非免疫细胞中表达，使宿主细胞对TRAIL介导的凋亡[24]敏感。然而，病原微生物已经进化出多种策略来防止trail介导的宿主细胞在感染早期阶段死亡，这可能使它们能够复制和传播[25,26]。

OPG通过控制树突状细胞上的RANK-RANKL相互作用调节适应性免疫反应

RANKL和RANK最初被鉴定为控制树突状细胞(dendritic cells, DCs)功能的细胞因子受体对[27,28]。树突状细胞是专业的抗原提呈细胞，对诱导适应性免疫和耐受至关重要。DCs形成髓系或淋巴祖细胞[29,30]。RANKL与DCs表面的RANK结合，激活NF-kappa B和JNK通路，上调Bcl-xl的表达，从而启动抗凋亡信号[31,32]。最近的研究表明，OPG在直流电激活过程中具有重要的作用。opg缺陷小鼠的DCs比野生型小鼠的DCs存活率高;这可能是由于OPG的缺失，导致持续的RANK-RANKL相互作用，并在脂多糖(LPS)[33]应答下增强DC存活和细胞因子的产生。因此,云等，表明来自OPG缺陷小鼠的DC在刺激异基因T细胞方面比野生型DC更有效[34]。表1概述了表明OPG在宿主防御微生物中的作用的研究

表1。研究骨保护素和微生物(包括LPS)之间的关系

作者、日期	主要发现	相关的疾病	源细胞	靶细胞
斜纹棉布裤T等, 2009 [33]	与野生型小鼠相比，opg缺陷小鼠的DC在LPS处理下存活得更好，产生更多的细胞因子。	炎症反应	ND	DCs
汤姆林斯C等, 2010 [38]	E6表达诱导OPG和IL-6分泌，抑制HPV阴性细胞系和原代人角质形成细胞中紫外线诱导的凋亡。	人乳头状瘤病毒感染	受感染的角化细胞	HPV-negative角质细胞
Demoulin SA等, 2015 [39]	宫颈肿瘤前微环境通过RANK-RANKL相互作用促进致耐受性树突状细胞的出现。	人乳头状瘤病毒感染 子宫颈癌	感染细胞/ 癌前细胞	DCs
Klenner L等., 2015 [45]	在HSV感染期间，皮肤RANK-RANKL信号上调CD8介导的抗病毒免疫。	单纯疱疹病毒感染	感染的皮肤损害	朗格汉斯细胞
Castellanos-Gonzalez等2008 [50]	从细胞分泌的OPG隐孢子虫-感染的肠上皮细胞阻断trail诱导的凋亡	隐孢子虫感染	感染肠上皮细胞	感染肠上皮细胞
Maruyama K等2006 [58]	重组RANKL预处理可减少巨噬细胞分泌炎性细胞因子。	内毒素休克 细菌感染	ND	巨噬细胞
Shimamura米等, 2014 [59]	RANKL暴露可防止LPS触发的神经细胞死亡。	缺血性脑	ND	小神经胶质细胞
阿什克罗夫特AJet al .,2003年[62]	OPG可减轻IL-2缺陷小鼠T细胞介导的肠道炎症。	炎症性肠病	ND	DCs
陈乙等, 2014 [69] 卡瓦依T等2006 [70]	RANKL由牙周病原体激活的B细胞和T细胞分泌，促进破骨细胞成熟，导致牙槽骨吸收。	牙周炎	B细胞 T细胞	破骨细胞

DCs,树突细胞;osteoprotegerin功能;RANK:核因子κ B受体活化;RANKL、级配体;小道,TNF-related凋亡诱导配体;

有限合伙人,脂多糖;人乳头状瘤病毒,人乳头瘤病毒;HSV，单纯疱疹病毒;ND,不确定

人乳头瘤病毒感染

人类乳头瘤病毒(hpv)是一种小型DNA病毒，专门感染身体不同部位的角质形成细胞。原型皮肤癌相关的人乳头状瘤病毒5型诱导了病毒E6癌蛋白[35]的表达，这是恶性转化所必需的。E6干扰DNA损伤反应并抑制紫外线诱导的细胞凋亡，提示HPV 5型有助于早期肿瘤发生[36,37]。Tomoins等．结果表明，E6的表达可诱导OPG和IL -6的分泌，抑制紫外线诱导的hpv阴性细胞株和人原代角质形成细胞[38]的凋亡。作者得出结论，增加HPV e6诱导的OPG和IL-6分泌，但不是单独的，可能保护受感染的宿主细胞免受紫外线诱导的凋亡通过一种自分泌机制，而旁分泌效应可能保护邻近的非HPV感染细胞。

此外,Demouline等．证明hpv相关的宫颈肿瘤前微环境促进了致耐受性树突状细胞的出现，这些细胞具有促进naïve CD4分化的能力⁺T细胞转化为调节性T细胞（图2B）[39]这种现象是由癌细胞直接分泌的RANKL引起的，并通过OPG介导的RANKL/RANK信号通路的阻断而被消除。作者认为生殖器HPV感染进展为肿瘤前病变是因为抗原未被先天免疫系统充分识别，或ot呈现给适应性免疫系统。RANKL和OPG的表达在癌前宫颈病变中增加；然而，OPG的表达在宫颈癌进展期间保持稳定，这表明OPG在宫颈癌中的表达可能不足以抵消DC表达的RANKL的肿瘤效应。

此外，有报道表明rankl介导的T细胞活化与抗微生物免疫有关[40-42]。例如，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和流感病毒可引发抗原特异性CD4⁺T细胞独立于CD40途径，在CD40缺陷小鼠中诱导这种反应被可溶性RANK[41]大大抑制。这些发现表明，在特定情况下，OPG可能干扰CD4的启动⁺由病毒感染引起的T细胞。

病毒感染和OPG/RANKL/RANK系统

病毒感染是由免疫系统和CD8控制的⁺细胞毒性T淋巴细胞对病毒清除至关重要[43,44]。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是大多数皮肤病毒感染的原因。Klenner等研究表明，皮肤RANK-RANKL信号可提高抗病毒CD8的启动能力⁺效应T细胞在HSV-1感染皮肤[45]。他们发现，皮肤RANK-RANKL信号可以防止病毒诱导的朗格汉斯细胞凋亡，改善抗原向区域淋巴结的转运，并增加淋巴结DCs对CD8的启动能力⁺细胞毒性t淋巴细胞通过上调toll样受体(TLR) 3的表达(图2B)。重要的是，皮肤损伤处注射可溶性RANKL蛋白可通过诱导CD8保护小鼠免受HSV-1感染⁺抗病毒效应T细胞。尽管作者没有使用重组RANK或OPG蛋白来阻断RANKL信号，但这些结果表明OPG在HSV-1感染中具有潜在作用。

隐孢子虫感染

隐孢子虫寄生虫是人体肠上皮细胞的病原体。来完成它们的生命周期隐孢子虫需要上皮细胞存活至少48小时[46]。来自感染肠组织的研究数据表明，感染细胞和邻近细胞凋亡均增加[46,47]。初始侵袭诱导被感染细胞凋亡;然而，在几个小时内，寄生虫激活宿主细胞NF-kappa B，从而激活抗凋亡机制[48,49]。体外人外植体感染后，感染组织中OPG表达上调。这些结果表明，感染的肠上皮细胞分泌的OPG可以阻断trail诱导的凋亡(图2A)。有趣的是，作者还表明，添加重组OPG可将感染率提高到与未处理细胞相当的水平。此外，其他研究表明，OPG预处理可保护内皮细胞抵抗由产生的半胱氨酸蛋白酶引起的脱离和凋亡细胞死亡Porphyromonas gingivalis，一种主要的牙周细菌[51,52]。

OPG和RANKL调节巨噬细胞产生促炎症细胞因子

巨噬细胞是存在于几乎所有组织中的髓系免疫细胞；然而，它们在位置、功能和细胞表面标记物表达方面表现出明显的异质性。巨噬细胞上TLR或IL-1R等受体的激活导致IκB（IkB）激酶复合物的激活，导致其降解[53,54].IkB降解促进游离NF-κB的释放，然后转移到细胞核并与炎症基因的启动子结合以触发其转录。除了“经典”NF-κB途径外，还描述了一种“替代”NF-κB信号途径[55,56]该信号通路被激活以响应发育信号，如CD40或RANK.Dejardin等，提示在这些途径[57]之间发生串扰。此外,Maruyama等，提示巨噬细胞的活化受RANKL/RANK/OPG系统调控通过TLRs（图2C）[58]。他们还表明，重组RANKL预处理巨噬细胞可减少其对细菌及其成分（如LPS、鞭毛蛋白和CpGDNA）刺激的炎症细胞因子分泌[58]。引人注目的是，事先给予RANKL可保护小鼠免受LPS诱导的死亡[58]。其他研究组报告RANKL可以防止LPS触发的神经细胞死亡[59]。此外，高血清OPG水平与缺血性中风期间的不良预后相关[60].在OPG缺陷小鼠或重组RANKL治疗小鼠中增强的RANKL/RANK信号通过控制缺血后炎症有助于减少梗死体积和脑水肿[59]。体外在含有神经元和胶质细胞的混合培养中，RANKL抑制tlr4介导的神经元细胞死亡(图2C)[59]。RANKL影响小胶质细胞TLR信号通路的分子机制尚不清楚;然而，RANKL治疗降低了骨髓源性巨噬细胞的髓系分化初级反应88 (MyD88)的表达体外[58]。因此，RANKL可能作用于小胶质细胞和巨噬细胞中TLR信号的下游。这些数据揭示了RANKL对急性炎症性疾病的治疗潜力。

炎症性肠病

RANKL信号在免疫反应中的作用已经通过IL-2缺陷小鼠模型进行了研究，这是一种自发自身免疫性疾病的模型[61]。用这个系统，阿什克罗夫特等，报道了OPG影响炎症性肠病和骨病小鼠的肠道炎症、DC数量和巨噬细胞活化[62]。在il -2缺陷小鼠中，T细胞介导的肠道炎症可通过给予OPG显著减轻，肠道中激活的树突状细胞数量减少也是如此。相比之下,Stolina等．表明OPG过表达不会引起免疫应答的明显变化[63]。综上所述，这些结果表明OPG可能调节肠道炎症反应，但这种调节可能只在特定的情况下发生，或与其他细胞因子信号冗余[64]。

牙周疾病

牙周炎是以牙周袋形成和牙槽骨吸收为特征的炎症性疾病。RANKL mRNA水平在晚期牙周炎患者中高于中度牙周炎患者或健康人群[65]。RANKL过度表达促进成熟破骨细胞的产生，从而导致牙槽骨吸收。另一方面，OPG的表达与内皮细胞相关，且在牙周炎组织中明显低于健康牙龈组织[66]。此外，RANKL水平升高与牙龈假单胞菌临床牙周组织标本[67]。RANKL和/或OPG是由牙周韧带成纤维细胞、牙龈成纤维细胞、内皮细胞以及活化的B细胞和T细胞分泌的[68,69]。共聚焦显微镜分析显示B细胞和T细胞是牙周病骨吸收损伤中RANKL的细胞来源[70](图2D)。

在牙周病的早期阶段，RANKL可能是牙周组织中巨噬细胞和树突状细胞的存在所必需的;这些细胞吞噬并摧毁病原体。除了在破骨细胞形成过程中，我们对OPG/RANKL/RANK系统如何调节牙周组织对牙周炎病原体的反应的理解相当有限。需要进一步研究明确OPG/RANKL/RANK系统在牙周炎发病中的作用。

OPG血清水平与感染性疾病

流行病学研究表明，血清OPG水平与年龄、糖尿病、高血压、骨质疏松和心血管死亡率[7]相关。OPG在动脉平滑肌细胞中表达[71]，在肺动脉平滑肌细胞中表达[72]，在内皮细胞中与von-Willebrand因子(VWF)相关的Weibel-Palade小体(WPB)中表达[73]。

一些研究表明，微生物感染影响血浆RANKL/OPG轴。人类免疫缺陷病毒1型(Human immunodeficiency virus type-1, HIV-1)可导致慢性全身炎症、促炎细胞因子水平升高和辅助T细胞耗损，与RANKL表达减少以及血浆RANKL/OPG比值降低相关[74]。此外，艾滋病毒感染者患心血管疾病和骨质疏松的风险明显高于未感染者。CD8的免疫激活和免疫衰老⁺T细胞以及血浆OPG水平可能与早期动脉粥样硬化的发生发展有关[75]。此外，最近的一项研究通过HIV转基因大鼠模型报道了HIV诱导骨丢失，HIV感染导致B细胞分泌OPG的频率下降，同时B细胞分泌RANKL的频率增加[76]。这些研究表明，干预OPG可能是一种治疗感染性疾病和慢性疾病，如心血管疾病或骨质疏松症的选择。

Djamiatun等．显示伴有血小板减少、出血和血浆渗漏的严重登革出血热与WPB的胞吐和VWF前肽和OPG循环水平升高有关[77]。他们认为，在登革热中观察到的高血浆OPG水平可能会干扰TRAIL的抗病毒和免疫作用以及RANK-RANKL系统。另一方面，一项流行病学研究报告称，OPG基因的单核苷酸多态性与前往墨西哥的北美旅行者患旅行者腹泻的易感性增加有关[78]。这些研究表明OPG的表达可能与感染易感性有关。OPG是感染的原因还是影响尚待确定。

结论

OPG主要被认为是一种抗吸收细胞因子，主要通过与RANKL结合发挥作用。此外，越来越多的证据表明RANKL对免疫反应很重要;因此，它在宿主防御中的作用受到了广泛的关注。OPG是由多种类型的细胞在多种病理情况下分泌的。此外，OPG调节树突状细胞、巨噬细胞和破骨细胞的功能，这些细胞都是高度特化的细胞，通过骨髓谱系密切相关。如上所述，OPG有望具有多种功能;然而，这种分子在骨代谢以外的其他过程中所起的作用，特别是在与免疫反应有关的过程中，仍然不清楚。因此，需要进一步研究OPG在宿主防御中的作用。了解OPG的各种作用将有助于开发针对炎症性疾病、癌症和微生物感染的新治疗策略。

确认

我们要感谢谢菲尔德大学肿瘤学系的I. Holen教授对手稿的科学讨论和批判性阅读。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

工具书类

1. 骨保护素:一种参与骨密度调节的新型分泌蛋白。细胞89: 309 - 319。［交叉参考］
2. Tsuda E, Goto M, Mochizuki S, Yano K, Kobayashi F, et al.(1997)从人成纤维细胞中分离出一种新型细胞因子，它能特异性抑制破骨细胞的形成。生物化学与生物物理234: 137 - 142。［交叉参考］
3. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Mochizuki SI, Yano K, et al.(1998)破骨细胞生成抑制因子(ocf)和骨保护素(OPG)的识别:OPG/ ocf抑制破骨细胞生成的机制体外．内分泌学139: 1329 - 1337。［交叉参考］
4. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, et al.(1998)骨保护素缺乏的小鼠发生早发性骨质疏松和动脉钙化。基因开发12: 1260 - 1268。［交叉参考］
5. Yamaguchi K, Kinosaki M, Goto M, Kobayashi F, Tsuda E, et al.(1998)人破骨形成抑制因子的结构域特征。生物化学杂志273: 5117 - 5123。［交叉参考］
6. Schneeweis LA，Willard D，Milla ME（2005）骨保护素的功能性解剖及其与NF-κB配体受体激活剂的相互作用。生物化学杂志280: 41155 - 41164。［交叉参考］
7. Pérez de Ciriza C，Lawrie A2，Varo N1（2015）心脏代谢紊乱中的骨保护素。Int J性2015: 564934. [交叉参考］
8. Udagawa N，Takahashi N，Yasuda H，Mizuno A，Itoh K，et al.（2000）成骨细胞产生的骨保护素是破骨细胞发育和功能的重要调节因子。内分泌学141: 3478 - 3484。［交叉参考］
9. Feng X（2005）破骨细胞中TNF家族成员的调节作用和分子信号。基因350: 1-13。［交叉参考］
10. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL(2003)破骨细胞分化与活化。自然423: 337 - 342。［交叉参考］
11. Takayanagi H, Kim S, Matsuo K, Suzuki H, Suzuki T，等(2002)RANKL通过c- fos依赖的干扰素诱导维持骨内稳态。自然416: 744-749. [交叉参考］
12. Theoleyre S, Wittrant Y, Tat SK, Fortun Y, Redini F, et al.(2004)分子三联体OPG/RANK/RANKL:参与病理生理骨重塑的协调。细胞因子生长因子15: 457 - 475。［交叉参考］
13. Emery JG, McDonnell P, Burke MB, Deen KC, Lyn S, et al.(1998)骨保护素是细胞毒性配体TRAIL的受体。生物化学杂志273: 14363 - 14367。［交叉参考］
14. Baud'huin M, Duplomb L, Teletchea S, Lamoureux F, Ruiz-Velasco C, et al.(2013)骨保护素:多种功能的多重伴侣。细胞因子生长因子24: 401 - 409。［交叉参考］
15. Marsters SA, Sheridan JP, Pitti RM, Huang A, Skubatch M, et al.(1997)一种新的Apo2L/TRAIL受体包含一个截断的死亡域。咕咕叫杂志7: 1003 - 1006。［交叉参考］
16. Sheridan JP, Marsters SA, Pitti RM, Gurney A, Skubatch M, et al.(1997)通过信号和诱饵受体家族控制trail诱导的凋亡。科学277: 818-821. [交叉参考］
17. 骨保护素(OPG)在癌症中的作用。Sci (Lond)110: 279-291. [交叉参考］
18. Holen I, Cross SS, nevile - webbe HL, Cross NA, Balasubramanian SP, et al.(2005)乳腺癌细胞骨保护素(OPG)的表达体外在体内的乳腺肿瘤——肿瘤细胞存活的作用?乳腺癌Res治疗92: 207-215. [交叉参考］
19. Cross SS, Yang Z, Brown NJ, Balasubramanian SP, Evans CA, et al.(2006)骨保护素(OPG)在内皮细胞表型和肿瘤血管生成调控中的潜在新作用?Int J癌症118: 1901-1908. [交叉参考］
20. Kobayashi Sakamoto M，Isogai E，Hirose K，Chiba I（2008）αV整合素在骨保护素诱导的内皮细胞迁移和增殖中的作用。微血管的研究76: 139 - 144。
21. Kobayashi-Sakamoto M, Isogai E, Holen I(2010)骨保护素诱导细胞骨架重组并激活内皮细胞中的FAK, Src和ERK信号。欧元J Haematol85(1): 26 - 35周不等。［交叉参考］
22. Reid P1, Holen I(2009)骨保护素(OPG)的病理生理作用。Eur J Cell Biol 88: 1-17。[交叉参考]
23. 骨保护素(OPG)是人类前列腺癌细胞的一种生存因子。癌症研究62: 1619 - 1623。［交叉参考］
24. Sedger LM1，显示DM、Blanton RA、Peschon JJ、Goodwin RG等（1999年）IFN-γ通过动态调节TRAIL和TRAIL受体表达来介导一种新的抗病毒活性。免疫学杂志163: 920 - 926。［交叉参考］
25. Thome M, Schneider P, Hofmann K, fenscher H, Meinl E, et al.(1997)病毒fly -inhibitory proteins (FLIPs)可防止死亡受体诱导的细胞凋亡。自然386: 517 - 521。［交叉参考］
26. Peter ME1, Krammer PH (1998) CD95 (APO-1/Fas)介导的细胞凋亡机制。当今Immunol10: 545-551. [交叉参考］
27. 黄BR, Rho J, Arron J, Robinson E, Orlinick J，等(1997)TRANCE是肿瘤坏死因子受体家族的一种新型配体，可激活T细胞中的c-Jun n -末端激酶。生物化学杂志272: 25190 - 25194。［交叉参考］
28. Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, et al. (1997) TNF受体及其配体的同源物可增强t细胞生长和树突细胞功能。自然390: 175 - 179。［交叉参考］
29. Chicha L, Jarrossay D, Manz MG(2004)克隆I型干扰素产生和树突状细胞前体都包含在人类淋巴和髓系祖细胞中。J Exp地中海200: 1519 - 1524。［交叉参考］
30. Manz MG，Traver D，Miyamoto T，Weissman IL，明石K（2001）早期淋巴和髓系祖细胞的树突状细胞潜能。血97: 3333 - 3341。［交叉参考］
31. 陈敏，王玉华，王艳，黄磊，Sandoval H，等(2006)树突状细胞凋亡在免疫耐受维持中的作用。科学311: 1160 - 1164。［交叉参考］
32. Kriehuber E, Bauer W, Charbonnier AS, Winter D, Amatschek S, et al. (2005) NF-kappaB和JNK/AP-1活性之间的平衡控制着树突细胞的生存和死亡。血106: 175 - 183。［交叉参考］
33. Chino T，Draves KE，Clark EA（2009）骨保护素对树突状细胞存活和细胞因子产生的调节。J Leukoc86: 933 - 940。［交叉参考］
34. Yun TJ, Tallquist MD, Aicher A, Rafferty KL, Marshall AJ等(2001)骨保护素是骨代谢的重要调节因子，也调节B细胞的发育和功能。免疫学杂志166: 1482 - 1491。［交叉参考］
35. 人乳头瘤病毒(hpv)的发病机制和致癌性。梅德维罗牧师16: 83 - 97。［交叉参考］
36. Garnett TO, Duerksen-Hughes PJ(2006)人乳头瘤病毒(HPV)癌蛋白对细胞凋亡的调控。拱性研究151: 2321 - 2335。［交叉参考］
37. strijk L, van der Meijden E, Kazem S, ter Schegget J, de Gruijl FR, et al.(2008)与皮肤鳞状细胞癌相关的特异性β -乳头状瘤病毒抑制uvb诱导的原代人角质形成细胞凋亡。J创性研究89: 2303 - 2314。［交叉参考］
38. Tomlins C1, Storey A(2010)皮肤HPV5 E6导致骨保护素和白细胞介素6表达增加，从而逃避紫外线诱导的细胞凋亡。致癌作用31日:2155 - 2164。［交叉参考］
39. Demoulin SA, Somja J, Duray A, Guenin S, Roncarati P，等(2015)宫颈(前)肿瘤微环境促进耐受性树突状细胞的出现通过RANKL分泌。Oncoimmunology4: e1008334。［交叉参考］
40. Miyahira Y, Akiba H, Katae M, Kubota K, Kobayashi S, et al.(2003)前沿研究:配体对NF-kappa B基因受体激活剂的有效辅助作用，诱导抗原特异性CD8⁺通过DNA和病毒载体接种的T细胞反应。免疫学杂志171(12): 6344-6348. [交叉参考］
41. Bachmann MF，Wong BR，Josien R，Steinman RM，Oxenius A等（1999）TRANCE，一个对CD40配体非依赖性T辅助细胞活化至关重要的肿瘤坏死因子家族成员。J Exp地中海189: 1025-1031. [交叉参考］
42. Padigel UM, Kim N, Choi Y, Farrell JP(2003)在cd40l缺陷小鼠中，TRANCE-RANK共刺激对于IL-12的产生和th1型反应的启动是必需的。免疫学杂志171: 5437 - 5441。［交叉参考］
43. van Lint A、Ayers M、Brooks AG、Coles RM、Heath WR等（2004年）单纯疱疹病毒特异性CD8+T细胞可清除皮肤和神经中已确定的溶解性感染，并可部分限制皮肤接种后病毒的早期传播。免疫学杂志172: 392 - 397。［交叉参考］
44. Zhu J, Peng T, Johnston C, Phasouk K, Kask AS, et al. (2013) CD8αα+皮肤驻留T细胞对人疱疹病毒感染的免疫监测。自然497: 494 - 497。［交叉参考］
45. Klenner L, Hafezi W, Clausen BE, Lorentzen EU, Luger TA, et al.(2015)在单纯疱疹病毒感染中，皮肤RANK-RANKL信号通过阻止病毒诱导的朗格汉斯细胞凋亡上调cd8介导的抗病毒免疫。J投资北京医学。［交叉参考］
46. 陈XM，Levine SA，Tietz P，Krueger E，McNiven MA，等（1998）微小隐孢子虫对培养的人胆管上皮细胞具有细胞病变作用通过一种凋亡机制，《国际肝病》28:906-913[交叉参考］
47. McCole DF, Eckmann L, Laurent F, Kagnoff MF(2000)微小隐孢子虫感染后肠上皮细胞凋亡。感染Immun68: 1710-1713. [交叉参考］
48. Widmer G, Corey EA, Stein B, Griffiths JK, Tzipori S(2000)寄主细胞凋亡损害小隐孢子虫发育体外．J Parasitol86: 922 - 928。［交叉参考］
49. Ojcius DM，Perfettini JL，Bonnin A，Laurent F（1999）微小隐孢子虫感染期间的半胱氨酸蛋白酶依赖性凋亡。微生物感染1: 1163 - 1168。［交叉参考］
50. Castellanos-Gonzalez A, Yancey LS, Wang HC, Pantenburg B, Liscum KR, et al.(2008)隐孢子虫感染人肠上皮细胞增加骨保护素的表达:一种逃避宿主防御的新机制。J感染说197: 916 - 923。［交叉参考］
51. Kobayashi-Sakamoto M, Hirose K, Nishikata M, Isogai E, Chiba I(2006)骨保护素可保护内皮细胞免受牙龈卟啉单胞菌半胱氨酸蛋白酶诱导的凋亡细胞死亡。微透镜264: 238 - 245。［交叉参考］
52. 52.小林-阪本，Hirose K, Isogai E, Chiba I(2004)牙龈卟啉单胞菌在内皮细胞中诱导nf - kapab依赖的骨保护素。生物化学与生物物理研究通讯315:107-112。［Crossref]
53. Mantovani A, Sica A, Sozzani S, Allavena P, Vecchi A, et al.(2004)不同形式的巨噬细胞活化和极化的趋化因子系统。趋势免疫25日:677 - 686。［交叉参考］
54. Biswas SK, Lewis CE (2010) NF-κB作为肿瘤中巨噬细胞功能的中央调节因子。J Leukoc88: 877 - 884。［交叉参考］
55. Vallabhapurapu S, Karin M (2009) NF-kappaB转录因子在免疫系统中的调控和功能。为Immunol27日:693 - 733。［交叉参考］
56. Bonizzi G, Karin M(2004)两种NF-kappaB激活途径及其在先天性和适应性免疫中的作用。趋势免疫25日:280 - 288。［交叉参考］
57. 从生物化学到生物学的NF-kappaB途径:未来药物开发的陷阱和希望。生物化学药理学72: 1161-1179. [交叉参考］
58. Maruyama K, Takada Y, Ray N, Kishimoto Y, Penninger JM等(2006)NF-kappa B配体和骨保护素受体激活剂调节小鼠促炎细胞因子的产生。免疫学杂志177: 3799 - 3805。［交叉参考］
59. Shimamura M, Nakagami H, Osako MK, Kurinami H, Koriyama H, et al. (2014) OPG/RANKL/RANK轴是小鼠缺血脑中的一个关键炎症信号系统。美国国立科学院科学研究所111: 8191 - 8196。［Crossref]
60. Song TJ，Kim J，Yang SH，Park JH，Lee HS等（2012）急性缺血性卒中患者血浆骨保护素水平与卒中严重程度和功能预后的关系。生物标志物17: 738 - 744。［交叉参考］
61. Schimpl A，Berberich I，Kneitz B，Krämer S，Santner Nanan B等（2002）IL-2与自身免疫疾病。细胞因子生长因子13: 369 - 378。［交叉参考］
62. Ashcroft AJ、Cruickshank SM、Croucher PI、Perry MJ、Rollinson S等（2003年）结肠树突状细胞、肠道炎症和T细胞介导的骨破坏由重组骨保护素调节。免疫力19日:849 - 861。［交叉参考］
63. Stolina M, Dwyer D, Ominsky MS, Corbin T, Van G，等(2007)在骨保护素转基因小鼠和大鼠中持续抑制RANKL抑制骨吸收，而不损害淋巴器官发生或功能性免疫反应。免疫学杂志179: 7497 - 7505。［交叉参考］
64. 秋山T, Shinzawa M，秋山N(2012)免疫调节系统中的RANKL-RANK相互作用。世界J .3: 142-150. [交叉参考］
65. Liu D, Xu JK, Figliomeni L, Huang L, Pavlos NJ, et al. (2003) RANKL和OPG mRNA在牙周病中的表达:可能参与骨破坏。国际医学杂志11: 17-21. [交叉参考］
66. Crotti T，Smith MD，Hirsch R，Soukoulis，Weedon H等（2003）牙周炎中的受体激活剂NF-κB配体（RANKL）和骨保护素（OPG）蛋白表达。J牙周Res38: 380 - 387。［交叉参考］
67. Wara-aswapati N, Surarit R, Chayasadom A, Boch JA, Pitiphat W (2007) RANKL上调与牙周炎和牙龈卟啉单胞菌相关。J Periodontol78: 1062-1069. [交叉参考］
68. 王志强，王志强，王志强，等。牙周致病菌在rankl介导的牙周病骨破坏中的作用[j]。J口服Microbiol2.［交叉参考］
69. [陈波，吴伟，孙伟，张强，闫飞，等。(2014)RANKL在牙周病中的表达:RANKL来自哪里?]生物医学Res Int2014: 731039。［交叉参考］
70. Kawai T, Matsuyama T, Hosokawa Y, Makihira S, Seki M, et al. (2006) B和T淋巴细胞是牙周病骨吸收损伤中RANKL的主要来源。是中草药169: 987-998. [交叉参考］
71. Schoppet M，Kavurma MM，Hoffauer LC，Shanahan CM（2011）从血管平滑肌细胞中提取的结晶纳米颗粒含有钙化抑制剂骨保护素。生物化学与生物物理407: 103 - 107。［交叉参考］
72. Lawrie A, Waterman E, Southwood M, Evans D, Suntharalingam J，等(2008)骨保护素在肺动脉高压发病机制中的作用的证据。是中草药172: 256 - 264。［交叉参考］
73. Zannettino AC, Holding CA, Diamond P, Atkins GJ, Kostakis P, et al.(2005)骨保护素(OPG)定位于人类血管内皮细胞的Weibel-Palade体，并且在物理上与von Willebrand因子相关。J细胞杂志204: 714 - 723。［交叉参考］
74. Kelesidis T，Kendall MA，Yang OO，Hodis H，Currier JS（2013）HIV感染和未感染成人中RANKL骨保护素轴循环水平与血脂和动脉粥样硬化进展的关系：ACTG NWCS 332/A5078研究。艾滋病是一种逆转录病毒29日:938 - 948。［交叉参考］
75. D’abramo A, Zingaropoli MA, Oliva A, D’agostino C, Al Moghazi S, et Al .(2014)免疫激活、免疫衰老和骨保护素作为亚临床hiv相关动脉粥样硬化内皮功能障碍的标志物。介质Inflamm2014: 192594。［交叉参考］
76. Titanji K，Vunnava A，Sheth AN，Delille C，Lennox JL等。（2014）RANKL和OPG的B细胞表达失调与HIV感染中的骨密度损失相关。巴解组织病理学10: e1004497。［交叉参考］
77. Djamiatun K，van der Ven AJ，de Groot PG，Faradz SM，Hapsari D等（2012年）严重登革热与消耗血管性血友病因子及其裂解酶ADAMTS-13有关。PLoS Negl Trop Dis6:e1628[交叉参考］
78. Mohamed JA杜邦HL、江泽民ZD,弗洛雷斯J,卡林LG、et al .(2009)的单核苷酸多态性基因编码osteoprotegerin,抗炎蛋白diarrheagenic感染大肠杆菌,与nonsecretory细菌性腹泻的风险增加在北美游客到墨西哥。J感染说199: 477 - 485。［交叉参考］