摘要
许多药物,如硫脲、速效胰岛素促分泌剂、双胍类、噻唑烷类、-葡萄糖苷酶抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂,已被开发用于口服治疗糖尿病。目前,有可能从这些药物中选择专门治疗个别患者的病情。然而,口服糖尿病药物的血糖控制效果逐渐减弱,需要胰岛素来控制血糖。研究表明,口服糖尿病药物的糖毒性和脂毒性可引起胰腺β细胞功能障碍,通过凋亡导致胰腺β细胞减少。能够控制血糖水平和保护胰腺β细胞的口服糖尿病药物正在开发中。在这篇综述中,我们将讨论目前口服糖尿病药物的发展现状,以及可以保留胰腺β细胞功能的治疗方法的可能性。
关键字
2型糖尿病,肠促素,GPR40, GPR119,葡萄糖激酶激活剂,11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
简介
根据国际糖尿病联合会(IDF) 2014年的公告,全球糖尿病患者人数为3.87亿人(患病率为8.3%)[1]。糖尿病是一种慢性疾病,通过视网膜病变、神经病变、肾病和心血管疾病等并发症显著降低患者的生活质量。不仅是医疗负担,经济负担也很大。2型糖尿病患者占糖尿病患者的90%,2型糖尿病的发病率在40-59岁人群[1]中尤其增加。希望在早期进行适当的血糖控制,以预防糖尿病并发症(特别是心血管事件)导致患者[2]生活质量下降。然而,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)报道,随着年龄的增长,胰腺β细胞的功能下降;胰腺β细胞对血糖控制很重要,因此,当它们的功能下降时,血糖控制就会变差。此外,“糖尿病结局进展试验”(ADOPT研究)进行的一项为期五年的随访调查证实,二甲双胍或硫脲(SUs)的血糖控制随着年龄的增长而恶化,尽管在首次使用这些药物后血糖控制良好。年龄相关的胰腺β细胞功能下降被认为与游离脂肪酸引起的脂毒性有关[5-7]。已知游离脂肪酸通过G蛋白偶联受体40 (GPR40)通路或细胞内脂酰辅酶A (FA-CoA)通路促进胰腺β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)[8,9](图1)。然而,胰腺β细胞长期暴露于高浓度游离脂肪酸会增加肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT-1)和解偶联蛋白2 (UCP-2)的表达,降低FA-CoA水平。 leading to a decrease in GSIS [5-7]. Moreover, it is considered that apoptosis of pancreatic β cells is easily induced by oxidative stress caused by glucotoxicity and oxidized low-density lipoprotein (LDL) [10,11]. It has been confirmed in diabetic patients and in a diabetic mouse model that pancreatic β cells decrease by apoptosis [12,13]. In addition, hypoglycemia is of concern because the promotion of insulin secretion by SUs does not depend on the concentration of glucose [14]. Although strict blood glucose control is important for the inhibition of cardiovascular events in diabetic patients [2], hypoglycemia increases the risk of cardiovascular events [15]. Therefore, medicines that promote GSIS or maintain pancreatic β cell function are needed.
肠促素类药物有望保护胰腺β细胞
肠促素是由小肠分泌的胃肠激素。两种主要的肠促素是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)(图1)。大约10年前,美国食品和药物管理局(FDA)批准了艾塞那肽,它是一种GLP-1类似物,也是几种肠促素类药物之一。艾塞那肽治疗与胰腺炎风险之间的关系已在临床试验和药物释放后发表的病例报告中指出[16,17]。然而,元分析研究和队列研究的结果否定了肠促素类药物引起胰腺炎的风险增加[18,19]。肠促胰岛素类药物除了促进GSIS外,还可通过长期给药保护胰腺β细胞[20-22]。
脂肪毒性,导致胰腺β细胞功能障碍,可以通过atp结合盒,亚家族A成员1 (ABCA1)转运体,促进胆固醇从细胞流出来减少。ABCA1在胰腺β细胞中的功能缺失会导致胆固醇的积累和胰岛素分泌的减少[23,24]。相反,ABCA1表达的增加导致胰岛素分泌的改善和胰腺β细胞免受脂毒性[25]的保护。李et al。报道了GLP-1激动剂exendin-4通过CaMKK/CaMKIV信号通路[26]诱导ABCA1在胰腺β细胞中的表达。因此,GLP-1诱导ABCA1可能对胰腺β细胞脂毒性有保护作用。此外,GLP-1激动剂诱导抗凋亡蛋白b细胞淋巴瘤2 (BCL2)的表达,并降低caspase-3的表达,caspase-3在凋亡执行阶段起核心作用。GLP-1激动剂也可抑制葡萄糖或脂肪诱导的细胞凋亡[27,28]。因此,我们认为GLP-1激动剂的作用是保护胰腺β细胞,并改善其胰岛素分泌。
口服糖尿病药物的开发
以肠促胰岛素为基础的药物提供了卓越的GSIS促进和保护胰腺β细胞,并广泛改变了2型糖尿病的治疗。肠促素类药物必须通过注射给药,因为肠促素类药物是GLP-1类似物。因此,肠促胰岛素类药物的缺点是它们不能用于所有患者,因此需要开发新的口服糖尿病药物。新的口服糖尿病药物候选有G蛋白偶联受体(GPR) 40激动剂、GRP119激动剂、葡萄糖激酶激活剂和11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂[29-37](表1和表2)。
表1。正在开发的不同类型的口服糖尿病药物
目标 |
复合 |
公司 |
状态 |
Ref。 |
GPR40受体激动剂 GPR119受体激动剂 葡糖激酶活化剂 11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂 其他 |
Fasiglifam (tak - 875) jtt - 851 LY2881835 PSN821 mbx - 2982 GSK1292263 ds - 8500 a tak - 329 pf - 04937319 AZD6370 AZD1656 Piragliatin pf - 00915275 incb - 13739 Colestilan
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武田 日本烟草 礼来公司 Prosidion CymaBay疗法 葛兰素史克公司 第一三共制药 武田 辉瑞 阿斯利康 阿斯利康 罗氏公司 辉瑞 Incyte 三菱田边 |
Phase3停止 Phase2 Phase1 Phase2 inetrruption Phase2 Phase2停止 Phase2 Phase1停止 Phase2 Phase1停止 Phase1停止 Phase2 Phase1 Phase2 第二阶段附加指示 |
46 29 29 30. 30. 30. 31 33 32 56 57 52 34 64 68 |
表2。正在开发的糖尿病药物结构
复合 |
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Ref。 |
Fasiglifam (tak - 875) |
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29 |
LY2881835 |
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29 |
mbx - 2982 |
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30. |
GSK1292263 |
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30. |
pf - 04937319 |
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34 |
AZD1656 |
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PubChem16039797 |
Piragliatin |
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34 |
pf - 00915275 |
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36、37 |
GPR40和GPR119的激动剂
GRP40在胰腺β细胞和肠道中表达[9,38]。GSIS通过肌醇-3-磷酸介导的胰腺β细胞中GRP40细胞内钙浓度的增加而增强(图1)[9,39,40]。GPR40的组织分布与GPR119(一种gs偶联受体)重叠[41,42]。通过GRP119[42]介导的环AMP (cAMP)介导的细胞内钙浓度的增加也增强了胰腺β细胞中的GSIS。此外,GPR40和GPR119在小肠K和L细胞中均有表达,脂质通过GPR40或GPR119诱导GLP-1和GIP[9,29,43]。因此,GPR40和GPR119激动剂可能通过直接刺激胰腺β细胞和诱导肠促胰岛素来增强GSIS。此外,由于有可能口服GPR40和GPR119的激动剂(表1),预计它们将被开发为仅注射给药的GLP-1类似物的替代药物。至少GPR40激动剂不会引起脂毒性[44,45]。
图1所示。 The mechanisms of major diabetes drugs
Fasiglifam (TAK-875)(表1和表2)是目前最发达的GPR40激动剂,可有效降低血糖。然而,由于其肝毒性[46],fasiglifam的开发被停止。GPR40和GPR119有几十种候选激动剂。JTT-851、MBX-2982和DS-8500a(表2)正处于II期试验阶段,有望成为新的口服糖尿病药物[29-31]。
葡糖激酶活化剂
胰腺β细胞作为葡萄糖传感器并控制GSIS。胰腺β细胞分泌的胰岛素抑制糖异生,诱导肝脏合成糖原,肝脏是控制血糖的重要器官。葡萄糖激酶是糖酵解过程中葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的限速酶。糖尿病患者[47]肝脏中葡萄糖激酶活性降低。葡萄糖激酶激活剂通过与变构位点结合来激活葡萄糖激酶,有望促进肝脏中的糖代谢并促进血糖控制[48]。此外,据认为葡萄糖激酶激活剂通过ATP依赖性钾通道促进胰腺β细胞胰岛素分泌,钾通道由葡萄糖依赖性ATP增加打开(图1)[49]。此外,葡萄糖激酶激活剂刺激胰腺β细胞生长,抑制氧化应激和糖毒性引起的细胞凋亡[50,51]。在糖尿病小鼠模型中,葡萄糖激酶激活剂已被证明能有效降低血糖并增加胰腺β细胞[49,52]。PF-04937319和piragliatin(表1和表2)在临床试验中已被证明能有效控制血糖[53,54]。虽然AZD1656和AZD6370在刚给药后也能有效控制血糖[55,56],但随着长期给药,其控制血糖的效果会下降[57,58]。 More clinical trials of glucokinase activators are necessary.
11种β-HSD1抑制剂
11β-HSD1在肝细胞和脂肪细胞中表达,并将可的松转化为皮质醇(图1)。11β-HSD1在获得性肥胖患者的脂肪组织中表达上调。皮质醇通过激活脂肪细胞中的糖皮质激素受体,诱导胰岛素抵抗和炎症因子的分泌,如肿瘤坏死因子-α、白介素(IL)-1和IL-6(图1)[59,60]。由于高脂饮食不会诱导11β-HSD1敲除小鼠发生糖尿病和血脂异常,因此提示11β-HSD1与从肥胖到胰岛素抵抗和糖尿病的进展有关[61,62]。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物,与11β-HSD1抑制剂INCB-13739(表1)联合使用可使稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR,胰岛素抵抗指数)降低24%,糖化血红蛋白(HbA1c)降低0.6%,与仅使用二甲双胍相比[63,64]。因此,11β-HSD1抑制剂可作为糖尿病合并肥胖的候选药物。
其他正在临床试验的糖尿病药物
许多2型糖尿病患者也有血脂异常,导致胰岛素抵抗和胰腺β细胞的脂毒性。因此,除糖尿病外,治疗血脂异常也可以改善血糖水平。Colestilan(表1)是一种血脂异常药物,通过促进胆汁酸分泌,改善高胆固醇血症,促进胆固醇代谢为胆汁酸。已知胆碱素可降低糖尿病患者的血糖[65]。此外,在糖尿病小鼠模型中,colestia被观察到可以增加GLP-1水平并降低胆固醇水平[66,67]。在Kondo等人进行的一项为期12周的临床试验中,与接受安慰剂治疗的2型糖尿病患者相比,2型糖尿病患者接受了colestia,不仅降低了LDL胆固醇水平,还降低了HbA1c水平[68]。使用降血脂药物colesevelam也可降低2型糖尿病患者的LDL和HbA1c[69]。colestia有望成为治疗低密度脂蛋白胆固醇高的糖尿病患者的首选糖尿病药物。
口服糖尿病药物有望保护胰腺β细胞
过去的糖尿病治疗主要集中在高血糖引起的糖毒性。糖尿病治疗的一个重要焦点是开发通过促进胰岛素分泌来控制血糖水平的药物。然而,保护胰腺β细胞和不引起低血糖的重要性已被认识到。
目前,二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂、肠促素类药物和GLP-1类似物已经上市;这些药物是最有用的,因为它们保护胰腺β细胞以及控制血糖。此外,虽然目前的GLP-1类似物必须每天给药一次,但已经开发了一种新的GLP-1类似物,每周给药一次[70]。
在这篇综述中,我们描述了正在开发的旨在保护胰腺β细胞和降低胰岛素抵抗的口服糖尿病药物。新的口服糖尿病药物有望提供不同类型的治疗,可适用于个别糖尿病患者的特殊情况。
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