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免疫细胞和骨细胞产生破骨细胞和抗破骨细胞白细胞介素之间的适当平衡对于保持骨内环境平衡和维持最佳骨量至关重要。本文综述了具有破骨活性的白细胞介素(interleukin-1β、interleukin- 17A、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α)和具有抗破骨活性的白细胞介素-1受体拮抗剂、interleukin- 4、interleukin-6、interleukin-10、interleukin- 13、interleukin-1受体拮抗剂、interleukin-1受体拮抗剂、interleukin- 4、interleukin-6、interleukin-10、interleukin- 13、和转化因子-β)影响成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的活性。长期中等强度的有氧运动训练是一种经济有效的方法，可以使产生破骨细胞和抗破骨细胞白细胞介素的免疫细胞达到适当的平衡。

关键词

白细胞介素，骨质细胞发生，成骨细胞，骨细胞，骨细胞，运动，骨稳态

介绍

在细胞因子如骨代谢的调节剂的兴趣开始具有Horton和同事的实验谁，在1972年，发现了从植物血凝素（PHA），其条件培养基刺激的外周血单核细胞含有骨吸收（破骨细胞）的活性[1]。最终发现这种活动是由于白细胞介素（IL）-1和肿瘤坏死因子（TNF）-α[2,3]，提示一系列研究检查这些和其他促炎细胞因子作为骨头的介质牙周病，类风湿性关节炎，骨质溶解性恶性肿瘤和骨质疏松症的吸收[4-9]。除了IL-1和TNF-α之外，具有疏松骨细胞源效应的细胞因子的光谱已经扩大到包括IL-17A [10]。在血液中，这些细胞因子由T辅助型1（TH1）细胞，天然杀伤剂（NK）细胞，TH1-衍生的CD8 + T细胞，TH17细胞和M1-偏振巨噬细胞和M1-偏振巨噬细胞有可变地产生[11,12]。

随后的研究鉴定了几种白细胞介素，其活性抑制骨吸收和/或促进骨形成（抗骨髓源性细胞因子）。这些包括IL-1受体拮抗剂（IL-1RA），IL-4，IL-10，IL-13和转化生长因子（TGF）-β[10,13]。在血液中，这些细胞因子由TH2细胞，T和B调节细胞，T卵泡辅助助剂（TFH）细胞，M2-偏振巨噬细胞和T2-衍生的CD8 + T细胞进行可变地产生[10-13]。

有几种多效性细胞因子，干扰素（IFN）-λ和IL-6，其对骨的效果取决于实验条件而变化;然而，在大多数情况下IL-6是抗破骨细胞，而IFN-λ是破骨细胞[14]。在血液中，IFN-λ由Th1细胞和M1极化巨噬细胞产生，而IL-6是由巨噬细胞[10-13]主要生产。

占据骨微环境的免疫细胞是理想的，以影响负责骨形成（成骨细胞），骨吸收（破骨细胞）和骨负载信号（骨细胞）的转导的细胞的对细胞的对细胞的作用和运作[14]。硫代卵细胞和疏松骨质体。来自骨髓基质单核细胞，并保留产生几种细胞因子，特别是IL-6和TGF-β的能力。骨细胞衍生自成骨细胞，因为它们的年龄增长并且变得嵌入骨骼的脉冲釜网络中[15]。

行动机制

破骨细胞因子IL-1α和TNF-α通过诱导成骨细胞表达核因子受体激活因子B (NFKB)配体(RANKL)，并结合基质破骨细胞前体上的RANKL受体(RANK)，或产生可溶性RANKL来实现同样的功能，从而促进破骨细胞的生成[5,8]。TNF-α通过独立于RANKL[16]的直接作用和与RANKL[16]的强协同作用，有效地激活破骨细胞;它还能抑制体外骨形成。IL-1α和TNF-α对破骨细胞[10]具有较强的抗凋亡作用，并与[18]和PTH[19]相互协同作用，增强其骨吸收能力。

IL-17A在成骨细胞中诱导RANKL表达，从其基质单核细胞前体促进破骨细胞的分化。这种细胞因子具有激活巨噬细胞来分泌IL-1β和TNF-α的能力，从而间接上调骨质细胞发生。在啮齿动物中，已经显示了具有多克隆抗17A抗体的IL-17a的中和，以下调骨腐蚀，RANKL表达和发炎关节中的RANKL阳性细胞的数量[10]。

IFN-λ对骨代谢的影响根据实验条件[20]而变化。它通过降解等级适配器蛋白质TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子6）来抑制RANKL-诱导的骨酸核，该机制含有保护免受过度的影响。T细胞介导的骨吸收[21]。重组IFN-λ也已被证明优先抑制IL-1和TNF刺激的骨吸收在体外[22]，并在施用卵巢切除小鼠时是骨破骨选择性的[23]。相反，该细胞因子已被证明在大鼠[24]和人骨细胞[25]的培养物中抑制胶原合成，以引起腹膜内施用到实验大鼠的骨质损失[26]，并在治疗中证明疗效骨败化[27,28]。IFN-λ还通过在抗原呈递细胞上上调MHC I类和II表达并通过激活的T细胞刺激TNF-α和RANK1的释放来间接促进骨细胞发生。[20]。证据表明，在雌激素缺乏，感染和/或炎症的条件下，IFN-λ的净效应偏向骨吸收[20]。值得注意的是，在生理条件下，这种细胞因子的分泌严格限制在快速破坏的免疫细胞之间的细胞对细胞相互作用的部位，因此其在自由形式下起作用的电位是有限的。

通过与I型和II IL-1受体结合的抗骨粒细胞源性白细胞介素IL1-RA抑制IL-1介导的骨质细胞发生[13]。

IL-4和IL-13通过STAT6依赖性抑制RANKL [28]抑制骨壳发育和功能。它们还上调骨蛋白酶（OPG）的成骨细胞生产，诱饵RANKL受体和骨质细胞发生的有效抑制剂[29]。IL-4具有通过促进Th2细胞和M2-偏振巨噬细胞的分化和通过抑制来自活化的CD4 + T细胞的分化的分化来保护骨;它还抑制了人单核细胞的IL-1β和TNF-α的分泌[30]。IL-10是一种骨吸收抑制剂;

它抑制通过下调NFATc1的（活化的T细胞的核因子）在单核破骨前体表达和核易位RANKL介导的破骨细胞生成，和骨保护素上调[31]的表达。IL-10通过抑制免疫细胞破骨细胞因子的分泌可以保护骨间接，特别是在激活的M1极化巨噬细胞[32];它也抑制淋巴细胞产生IFN-λ[33]。IL-10缺陷的小鼠发展骨质减少，减少的骨形成，并且长骨[34]的机械脆性，证明在体内其抗再效应的重要性。

TGF-β对骨有多效作用，主要是成骨作用。通过降低成骨细胞RANKL的表达和增加OPG的产生，这种细胞因子抑制破骨细胞前体的增殖、分化和融合，抑制破骨细胞活性，并抵消IL-1和TNF-α的吸收活性[35-38]。TGF-β是一种有效的骨形成刺激因子，促进成骨细胞分化和类骨基质合成，抑制类骨降解酶[38]的活性;它还可以调节成骨细胞对促骨激素的反应，并作为成骨细胞表型[35]的趋化剂。在钙化骨的基质中发现高浓度TGF-β的潜伏形式;当破骨细胞的吸收作用以活性形式释放时，这种细胞因子被认为通过刺激成骨细胞分化和募集，并通过抑制破骨细胞发生和破骨细胞介导的吸收来帮助启动骨重塑的过渡(耦合)阶段[9,35-38]。有证据表明，TGF-β通过与破骨细胞受体结合，诱导Wnt1(一种对正常骨形成至关重要的蛋白[39])的分泌，将骨吸收与骨形成结合。TGF-β还可以通过抑制促炎细胞因子的表达和抑制免疫细胞IFN-λ的产生来间接保护骨[9,11]。

IL-6对骨代谢[5,40,41]施加上下文依赖效应。虽然它可以通过上调RANKL表达成骨细胞中[42]刺激破骨细胞形成和骨吸收，其对骨代谢的影响主要是成骨和抗再。IL-6增强骨形成通过促进成骨细胞的前体[43,44]的分化和通过保护其对抗凋亡的成骨细胞[5,45]。它可直接由在破骨细胞[46]下调RANKL信号传导途径和间接通过抑制产生TNF-α和IL-1，并通过免疫细胞刺激产生IL-4，IL-10和IL-素-1受体拮抗剂的抑制骨吸收[47。这也是B细胞的重要生长因子，OPG的在骨髓基质[48]的主要来源，并能诱导IL-2产生的T细胞[49]。IL-6在成骨细胞和骨细胞产生的响应于骨负载信号，并且，如TGF-β，起着骨重塑[50,51]具有重要作用。

锻炼的效果

在临床研究中涉及43名成年受试者中，我们发现6个月中等强度的运动的减少自发和PHA诱导的生产培养的外周血单核细胞破骨细胞细胞因子（IL-1，TNF-α，和IFN-γ）的（PBMCs）中分别由24％和59％。相反，运动训练计划由分别为89％和50％，增加了自发和PHA诱导产生抗破骨细胞的细胞因子（IL-4，IL-6，IL-10和TGF-β）的。这种变化是伴随着在I型胶原蛋白，骨再吸收的可靠标记物的C-末端端肽的血浆水平降低16％，并且在骨钙素的血浆水平增加的9.8％，骨形成的可靠标志。骨吸收的减少成比例的在每次训练做有氧运动所花费的时间的受试者（75分钟平均）[14]。因此，机制之一，即持续的运动锻炼增强骨骼健康是有利的改变产生破骨细胞和抗破骨细胞的细胞因子外周血单个核细胞之间的平衡。该机制（S）负责这些变化目前正在调查中。

结论

免疫细胞和骨细胞产生破骨细胞和抗破骨细胞白细胞介素之间的适当平衡对于保持骨内环境平衡和维持最佳骨量至关重要。长期中等强度的有氧运动训练提供了实现这种平衡的一个成本效益的手段。

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