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骨关节炎，wnt， β-连环蛋白，软骨，骨关节炎，软骨内成骨

骨关节炎是一种以软骨退化和骨赘形成为特征的关节疾病，被认为是导致世界范围内慢性残疾的主要公共卫生问题，如今随着老年人数量的增加[1,2]。尽管这种疾病的社会影响已被与骨质疏松症进行比较，[3]骨关节炎在疾病改善治疗的发展方面远远落后于骨质疏松症。这主要是因为人们对潜在的分子机制知之甚少，而分子机制可以作为治疗靶点。最近的动物研究表明，骨关节炎是由蛋白酶的产生引起的，如基质金属蛋白酶(MMPs)和聚合聚糖酶，它们会切断II型胶原(COL2)和蛋白聚糖(关节软骨的主要基质)[4-6]。然而，由于效率不足和严重的不良事件，迄今为止，将蛋白酶抑制剂作为一种疾病矫正治疗应用于临床的试验均未成功，[7,8]使研究人员的兴趣转向了软骨细胞中蛋白酶的上游信号。软骨基质蛋白，特别是未降解的COL2，被证明可以通过受体酪氨酸激酶盘状蛋白结构域受体2 (DDR-2)诱导蛋白酶[9-11]。这导致了基质蛋白的降解，产物片段通过整合素α2β1和α5β1[9]诱导蛋白酶。另一个可能的信号是促炎因子，如前列腺素、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1 (IL-1)、IL-6和一氧化氮，它们主要由滑膜细胞产生，类似于类风湿关节炎[12];然而，在敲除小鼠的实验性骨关节炎模型中积累的证据并不支持这些因素在骨关节炎的发病机制中发挥核心作用[13,14]。我们之前的研究也显示骨关节炎患者膝关节滑液中TNF-α、IL-1和IL-6水平远低于类风湿关节炎[15]患者。

包括软骨细胞成熟和细胞凋亡在内的软骨内成骨分别是胚胎软骨和生长板软骨骨骼发育和生长的必要过程，但关节软骨是永久性软骨，注定不会被骨取代，在生理条件下不应发生。近年来，软骨细胞成熟被认为与骨关节炎的发病机制密切相关。在骨关节炎患者的关节软骨中，已有X型胶原(COL10)和其他分化标志物如膜联蛋白VI、碱性磷酸酶、骨桥蛋白、骨钙素等的病理表达[16-20]，提示骨关节炎关节软骨不能保持永久软骨的特征，而是增加了胚胎或生长板软骨的特征。一项小鼠遗传研究发现，在机械应力下骨关节炎进展过程中，关节软骨细胞中诱导软骨细胞肥大的重要转录因子Runx2[21,22]，通过软骨细胞成熟和MMP生成导致软骨降解和骨赘形成[23,24]。Carminerin是一种软骨细胞钙化的诱导剂，[25]在对缺乏[26]的小鼠的研究中也被报道在骨关节炎进展过程中有助于骨赘的形成。除了软骨细胞成熟，软骨细胞凋亡最近也被报道参与骨关节炎的发展[27]。关节内注射泛半胱天冬酶抑制剂抑制兔骨关节炎诱导下的软骨降解[28]。骨保护素(OPG)也被认为可以通过功能抑制其配体tnf相关的凋亡诱导配体(TRAIL)[29]来预防骨关节炎的进展。

典型的Wnt-β-catenin信号，是一种有效的骨骼发育和成人骨量稳态的调节剂，[30]也被认为可以诱导软骨细胞成熟。在骨骼发育和生长过程中，肢体芽或生长板软骨细胞中Wnt-β-catenin信号的激活会刺激细胞肥厚、钙化以及MMP和血管内皮生长因子的表达[31-33]。据报道，Wnt-β-catenin信号的负调控因子Dickkopf-1 (Dkk1)的抑制可使类风湿性关节炎小鼠模型向骨关节炎转化，表明关节重塑[34]的调控。此外，最近的人类基因组研究表明，基因多态性在FrzB编码分泌卷曲相关蛋白3 (sFRP3) (Wnt-β-catenin信号的细胞外抑制剂)的基因与骨关节炎易感性增加有关[35-37]。这些多态性至少部分地与限制β-连环蛋白信号的能力降低有关。据报道，退行性软骨区域的软骨细胞中β-连环蛋白水平升高[38,39]。这表明β-连环蛋白可能参与骨关节炎的发病机制[40,41]。

朱et al。首次提供β-连环蛋白在骨关节炎发展中的作用的直接证据[42]。他们使用一种优雅的育种方案，通过将β-catenin外显子3的小鼠与软骨特异性和他莫西芬调节的Cre小鼠杂交，产生抗GSK-3β磷酸化的稳定β-catenin蛋白小鼠。成年小鼠关节软骨细胞中β-catenin的条件激活导致骨关节炎样软骨降解和骨赘形成，这与软骨细胞的加速成熟和MMP表达有关。有趣的是，作者最近报道选择性抑制关节软骨细胞中的β-catenin信号也会导致Col2a1-ICAT (β-catenin和T细胞因子抑制剂)转基因小鼠的类骨关节炎软骨降解，这是通过增强软骨细胞[43]的凋亡介导的。这些似乎有些矛盾，因为关节软骨中β-连环蛋白功能的获得和失去都表现出类似骨关节炎的表型，尽管其潜在机制不同。在生理条件下，β-catenin可维持关节软骨细胞的适度成熟，这与其在骨骼发育和生长中的作用一致，并可防止细胞凋亡。因此，过量和不足的β-catenin水平可能分别通过促进病理成熟和凋亡破坏关节软骨细胞的内稳态，这两者都是软骨内成骨过程。

图中总结了β-catenin调节骨关节炎发展的机制假设。β-catenin诱导软骨细胞成熟类似于Runx2，而抑制软骨细胞凋亡类似于OPG。在软骨内成骨过程中产生的蛋白酶导致关节中心的软骨退化和周围的骨赘形成。这两个部位的差异可能取决于血管密度。在周围，血管可从滑膜或肌腱进入，完成软骨内骨化并形成骨赘，就像在胚胎和生长板软骨一样。然而，在中部，血管无法从边缘接触到，所以它可能会随着软骨退化而没有被骨头取代。

数字1：β-连环蛋白调节软骨退化和骨赘形成的可能机制。β-连环蛋白诱导软骨细胞成熟，抑制软骨细胞凋亡。因此，β-catenin功能的获得和丧失导致软骨细胞成熟和凋亡，这两个过程都是软骨内成骨的必要过程。产生的蛋白酶导致关节软骨中心的软骨退化，由于边缘血管供应不足，软骨内成骨仍然不完全。同时，在关节软骨的外围，滑膜或肌腱可进入血管，因此软骨内骨化完成，骨赘形成。

据作者描述，Wnt-β-catenin信号及其相关分子可能通过软骨细胞成熟和凋亡等软骨内成骨过程调节骨关节炎的发展。虽然还需要进一步的人类基因组和临床研究来阐明这些分子对骨关节炎发病机制的影响，但它们可能成为改变这种致残性疾病病程的治疗靶点。此外，由于血清中srfp -3和Dkk1 (Wnt-β-catenin信号的分泌拮抗剂)的水平已知与放射成像关节间隙狭窄有关，[44]分子可能是骨关节炎进展过程中软骨丢失的替代标记物。

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