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摘要

氧化和亚硝化应激反应与糖尿病引起的细胞和器官损伤有关。在1型和2型糖尿病中，都存在大量的氧化和亚硝化应激，这与抗氧化酶系统(SOD, CAT, GPx, GSH)和总抗氧化能力(TAC)的强烈变化有关，导致可作为DM生物标志物的脂质、蛋白质、核酸和碳水化合物的过氧化损伤。糖尿病的分子病理生理学包括Rac、TNF-α、TLR4诱导NFkB和p38-MAPK细胞信号通路，降低抗氧化防御和直接线粒体损伤。了解分子途径对于糖尿病并发症(动脉粥样硬化、心肌损伤、内皮功能障碍和肾功能衰竭)的最新预防和治疗方法的研究至关重要。

关键字

抗氧化能力，自由基，亚硝化应激，氧化应激，糖尿病

简介

当氧、氮或氯反应物种在细胞和组织中过度形成时，它们与许多病理生理和疾病事件有关，包括糖尿病(DM)[1,2]。氧化和亚硝化应激的结果是脂质过氧化(由丙二醛、4-羟基壬烯和偶联二烯等生物标志物测定)、蛋白质和氨基酸氧化(由蛋白质羰基测定)、核酸氧化(由DNA氧化碱基测定)和碳水化合物氧化(由糖化产物测定，如糖化血红蛋白[HbA1]和糖化终产物[AGEs]，常见于糖尿病动物模型和人类患者[3-8]。

氧化和亚硝化应激是指自由基的产生超过抗氧化防御水平，导致许多过氧化和亚硝化损伤反应，从而导致DNA损伤和突变，直到细胞坏死或凋亡而死亡[2]。

在至少40年的时间里，大量的研究小组通过测量抗氧化酶(超氧化物歧化酶[SOD]、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶[GSH]、谷胱甘肽过氧化物酶[GPx]、铜蓝蛋白、金属硫蛋白)研究了氧化应激和亚硝化应激生物标志物以及不同的抗氧化防御机制[1,2,9]。在糖尿病患者中，氧化和亚硝化应激降低细胞抗氧化酶防御，特别是谷胱甘肽，并增加SOD活性，以解毒超氧阴离子线粒体超载[7,8,10,11]。在四氧嘧啶诱导的糖尿病巨噬细胞中，SOD活性升高，褪黑激素活性进一步刺激SOD活性，胰岛素作用[12]则降低SOD活性。

在90年代初，Miller et al.[13]，基于1980年代的技术，开发了一种新的总抗氧化能力测定方法，称为“总抗氧化能力”(TAC)。该方法的优点是可以测量生物样本(血液、尿液、粪便、组织样本)、蔬菜或水果提取物甚至食物或药物中几乎所有元素和化合物的抗氧化能力[14-16]。

本文回顾和更新了糖尿病中自由基和抗氧化防御的临床、细胞和分子知识。

糖尿病I和II的埃塞俄比亚发病机制

糖尿病被定义为一组以高血糖血症为特征的代谢障碍，其原因是胰岛素分泌失败和/或缺乏胰岛素对靶细胞的作用。慢性糖尿病高血糖状态与长期器官损害有关，尤其是心脏、内皮血管、神经、肾脏和眼睛[17-19]。

I型糖尿病

在I型糖尿病(T1DM)患者[20]中，促炎免疫球蛋白介导的β细胞攻击导致剧毒和活性羟基自由基的释放。在T1DM中，遗传因素和环境因素诱导β细胞释放自由基，进而激活常驻巨噬细胞[21]。这些常驻的胰腺巨噬细胞是自由基的主要来源，它们也参与招募和激活的巨噬细胞、树突状细胞，以及后期特异性激活的t淋巴细胞，这些t淋巴细胞决定性地破坏了分泌胰岛素的β细胞[21,22]。T1DM患者的自由基释放是由NFkB通路的激活触发的，从而诱导来自抗原提呈细胞(巨噬细胞和树突状细胞)的TNF-α和IL-1β细胞因子[21,22]。

II型糖尿病

作为糖毒性和脂毒性的结果，2型糖尿病患者[20]会出现氧和氮自由基的慢性负荷。

在T2DM中，虽然基因可能与疾病风险相关，但缺乏运动、肥胖、不良饮食习惯、睡眠不良等危险因素也与疾病的因果关系有关[22-26]。

糖尿病与总抗氧化能力下降有关吗?

应该强调的是，氧化应激以及由此导致的细胞抗氧化剂的消耗并不总是出现在糖尿病中，因为它与疾病的进展和严重程度相关。在糖尿病动物模型中，观察到脂质过氧化增加，抗氧化参数(SOD，铜蓝蛋白，GPx, GSH和TAC)[27]无进一步变化。在其他糖尿病实验模型中，作者观察到尽管心脏过氧化氢酶、肾脏和心脏SOD以及肝脏GPx[28]水平升高，但肾脏过氧化氢酶水平下降。

与对照组(无蛋白尿)相比，伴有或不伴有蛋白尿(肾损害的生物标志物)的T2DM患者TAC水平非常低(1.7 mmol/L和1.4 mmol/L)与2.7 mmol/L)[3]。同样，我们也证实了T1DM患儿[5]血浆TAC和GSH明显受损，脂质过氧化升高。与非糖尿病男性相比，糖尿病男性精浆中脂质过氧化产物和晚期糖过氧化物终产物(AGEs)的值均增加，TAC降低[29]。

在糖尿病患者中，肥胖对TAC、SOD和维生素C水平[30]的降低有额外的影响。

一项针对年轻成人健康受试者的研究发现，膳食TAC与血糖、收缩压和游离脂肪酸[31]呈负相关。

最近一项涉及糖尿病并发症患者的研究发现，氧化应激标志物和总抗氧化能力[32]显著增加。

然而，妊娠期糖尿病妇女的总抗氧化能力较低，这与较低的维生素E和锌状态[33]有关。

一项干预研究:补充石榴汁可降低2型糖尿病患者的LDL氧化，增加TAC。

另一项针对2型糖尿病男性的研究显示，氧化应激较高，TAC和锌值[35]较低，这在不同人群中的其他研究中得到了证实[36-40]。

事实上，糖尿病与细胞锌周转中断、锌损失增加和氧化应激有关[35,41,42]。

高血糖是糖尿病的大反派:诱导抗氧化防御的大量消耗

高血糖诱导胰岛β细胞功能活性受损，这种影响与强烈的有害氧化应激[43]有关。虽然β细胞的功能被保留，但血浆TAC水平仍然较高。前驱糖尿病的发病机制以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征，随后血糖控制失败，最终达到糖尿病高血糖状态[45]。在糖尿病发病期间，血浆TAC水平逐渐降低[44-48]。值得注意的是，由于酒精中毒、胆道问题、创伤或特发性病因引起的急性胰腺炎患者的血清TAC[49]下降了40%。当受试者患上糖尿病时，他的抗氧化防御能力就会受损，这与进行性DNA损伤[50]有关。另一项研究指出，糖尿病动物的脂质过氧化比正常组增加;在代谢综合征特征为[51]的动物中，DNA氧化损伤更高。在这方面，提示胰岛素抵抗前期糖尿病患者和T2DM患者[52]中DNA氧化损伤增加。血糖控制不佳的糖尿病患者血浆TAC降低，血糖控制良好的糖尿病患者血浆TAC部分恢复[46]。

一项有趣的西班牙研究评估了来自健康受试者和有或没有微血管并发症的糖尿病患者的红细胞抗氧化剂，发现与对照组[52]相比，两个糖尿病组的红细胞GPX、GSH水平下降，而红细胞SOD水平升高。同样的研究还显示，糖尿病组的脂质过氧化和血红蛋白糖化增加，而在有微血管并发症的糖尿病患者中，晚期氧化蛋白产物更高。虽然TAC在控制良好的2型糖尿病患者[53]中不受影响，但在不受控制的2型糖尿病患者中，糖化血红蛋白(HbA_{1 c})与脂质过氧化产物和c反应蛋白(PCR)呈正相关，而HBA_{1 c}与SOD和TAC水平[54]呈负相关。在肝脏和肾脏[55]中也观察到细胞内谷胱甘肽储备的消耗。肾脏中NADPH氧化酶的过表达和随后的糖尿病肾病[56]中的自由基损伤可以部分解释这种损耗，因为NADPH氧化酶的功能受损已被认为对其他氧化应激酶[57]的激活具有核心作用。研究发现，DNA氧化和亚硝化应激以及过度产生一氧化氮和过氧亚硝酸盐与慢性糖尿病肾病[58]的进展有关。有人认为，胆红素和胆绿素可以通过阻断NADPH氧化酶[59]来预防糖尿病肾病。

最近的一项研究报道，糖尿病患者的脂质过氧化产物、尿酸、总胆固醇、ldl -胆固醇和甘油三酯水平较高，酶促抗氧化剂(SOD和GSH)和hdl -胆固醇[60]值较低，证实了先前的研究[61]。

先前的一项研究证实，糖尿病多发性神经病与血液TAC的显著降低有关[62]。然而，在最近的一项临床研究中，即使存在SOD和GPX耗竭，TAC也没有明显降低[63]。这种差异可能是由于两项研究中患者的临床阶段不同所致。糖尿病患者抗氧化防御与神经系统功能之间可能存在的临床相关性有待进一步研究。糖尿病视网膜病变患者脂质过氧化水平升高，血清SOD、GSH和维生素C浓度降低[64]。在高血糖动物的房水中，TAC、抗坏血酸和谷胱甘肽水平降低[65]，这可能导致糖尿病视网膜损伤。

糖尿病发病的分子途径

研究糖尿病的分子形态，有报道称糖尿病人心脏心肌细胞线粒体功能障碍和凋亡[66]。在这种特殊情况下，将解耦的线粒体蛋白-2 (UC-2)破坏到内膜与大量和慢性自由基释放的表型相关[67]。

在糖尿病大鼠大脑中发现硫氧还蛋白反应受损，SOD水平下降，GPX水平升高[68]，证实了先前的研究，高血糖通过p38-MAPK触发硫氧还蛋白相互作用蛋白(Txnip)抑制硫氧还蛋白功能，引起氧化应激[69]。在糖尿病大鼠实验模型中，高血糖状态诱导Txnip表达，其与炎症和胶质细胞增生有关[70]。有人认为一氧化氮阻断Txnip的表达，从而提高硫氧还蛋白的活性[71]。

Txnip抑制与氧化应激增加相关的硫氧还蛋白功能的机制也已在葡萄糖暴露的内皮细胞中得到证实[72]。同样，炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)通过p38-MAPK途径促进胰岛素抵抗[73]。在妊娠期糖尿病患者中，除了TNF-α水平较高外，其他重要的炎症介质(c反应蛋白和白介素6和8)也升高[74]。TNF-α还引起NFkB的激活，NFkB通过IKK-b介导细胞信号通路，诱导胰岛素抵抗和冠状动脉功能障碍[75]。NFκB激活可引发急性胰腺炎、糖尿病、代谢综合征、脑损伤、阿尔茨海默病和糖尿病肾病[76]中发现的强烈炎症反应。在肾皮质中，NFkB的激活与纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)表达的增加和细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)表达的增强有关，后者与糖尿病大鼠肾炎症程度较高有关[77]。p38-MAPK通路的激活也会损害胰岛素对心肌的作用，增加自由基介导的梗死[78]。与正常基因表达小鼠相比，p38-MAPK基因表达缺失的糖尿病小鼠自由基生成水平降低，心肌损伤和凋亡程度降低[79]。心肌细胞可以通过抑制p38-MAPK信号通路来抵御氧化应激诱导的高血糖毒性[80]。

Txnip的另一个下调因子是amp活化蛋白激酶(AMPK)的激活，AMPK刺激叉头转录因子3 (FOXO3)抑制活性氧的产生[81]。这种AMPK激活机制也被认为可以保护糖尿病大鼠的肾脏组织[82]。

在同样的情况下，β细胞可以通过表达核因子e2相关因子(Nrf-2)来适应自由基损伤，Nrf-2触发许多不同抗氧化基因的表达，帮助β细胞免受基因毒性自由基的伤害[67]。Nrf-2诱导导致抗氧化基因的表达和NFkB炎症通路的衰减，保护内皮、肾单位和其他结构免受高糖负荷诱导的毒性[83-86]。

糖尿病中自由基释放的其他分子调控因子由Rac蛋白表示(rac1普遍表达，rac2局限于造血组织，rac3局限于中枢神经系统)。这些蛋白是小Rho GTPases (Rac1、Rac2和Rac3)，可引起内质网应激，并通过NFκB和Akt信号机制诱导线粒体产生ROS[87]。这种内质网应激由NFκB、JNK和p38MAPK通路介导，并在糖尿病患者中调控内皮功能障碍[88]。糖尿病内皮功能障碍的另一个途径是高同型半胱氨酸血症，这是心脑血管疾病的独立危险因素[89,90]。过量的血液同型半胱氨酸与大量的氧化应激和血浆总抗氧化能力下降有关，这可以通过补充抗氧化剂和l -精氨酸来逆转[91,92]。高同型半胱氨酸血症是糖尿病的常见特征，与糖尿病患者心血管疾病风险增加和多发性神经病相关[93-95]。

在糖尿病性心肌病中，高血糖引起Rac1信号激活扰乱内质网和线粒体，导致自由基过载和心肌细胞死亡[96,97]。在过量葡萄糖水平下，Rac1激活诱导细胞表面脂质转运蛋白CD36的表达，从而引发线粒体功能障碍、氧化应激和β细胞凋亡[98]。在同一项研究中，抑制Rac1消除了高糖对胰腺β细胞的有害影响。事实上，抑制Rac1与细胞膜NADPH氧化酶活性的降低和自由基产生的抑制有关[87,99]。

高血糖还会触发心肌细胞膜上toll样受体-4 (TLR4)的激活，TLR4是一种细胞表面受体，负责免疫细胞识别病原体[100]。在本研究中，TLR4的抑制阻断了心肌细胞凋亡、NADPH氧化酶活性和自由基释放。同样的机制也可导致阿霉素诱导的心肌毒性[101]。另一项研究也表明，阻断TLR4信号通路也能挽救糖尿病大鼠的神经元存活[102]。慢性触发TLR4通路可诱导胰岛素抵抗和β淀粉样蛋白沉积[103]。有研究认为TLR4的作用是由NFkB信号通路介导的[104]。这些复杂的前驱糖尿病和抗糖尿病分子机制如图1所示。

图1所示。高血糖在糖尿病病理生理中的分子作用。

在糖尿病实验模型中，参与氧化应激和线粒体功能障碍的其他重要蛋白质包括frataxin，十二指肠同源盒因子-1 (PDX-1)， MafA和叉头盒蛋白O1 (FOXO1)[41]。

糖尿病的一些重要的经典实验室特征(高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血糖升高、动脉血压、胆红素、胰岛素抵抗、肌酐和c反应蛋白)与TAC呈负相关，提示动脉粥样硬化血栓形成风险增加[105-109]。唯一与总抗氧化能力呈正相关的糖尿病生物标志物是尿酸[110111]，它也与糖尿病风险和预后呈正相关[111112]。一些研究指出，尿酸水平升高可能是糖尿病患者TAC水平升高的原因。

总抗氧化能力有可能成为糖尿病诊断和治疗的生物标志物，因为研究发现，在对照组T2DM患者中，总抗氧化能力正常或升高，而在对照组和复杂T2DM患者中，总抗氧化能力降低[44-48,53,54,62,65,113]。

但是，糖尿病患者抗氧化能力的实验室评价应包括总抗氧化能力试验等生化分析，如表1所示。

表1。糖尿病患者抗氧化平衡的实验室检查。

饮用含硫水可降低糖尿病患者氧化应激，改善血糖值[114]。

除了抗氧化防御功能受损外，糖尿病还会引起分子功能障碍，可以针对这些分子功能障碍制定新的治疗和预防策略，如摄入富含抗氧化剂的食物和运动训练[14,115-124]。

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