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抽象的

金属配合物在癌症化疗中的作用首先由顺铂证实。由于对具有抗肿瘤活性的铜配合物领域的深入研究，铜配合物正在成为癌症治疗药物开发的替代品。我们的研究致力于本文综述了我们对铜二亚胺三元配合物和相关的铜同质配合物作为细胞毒性剂的研究结果。所研究的二亚胺为2,2-联吡啶胺、拜吡啶、4,4'-2,2'联吡啶、1,10-菲咯啉、4-甲基-1,10-菲咯啉、5-NO₂-菲啰啉、新铜试剂和浴盆菲啰啉。L-二肽、亚氨基二乙酸或膦用作大肠杆菌。大多数复合物的细胞毒性高于顺铂。我们假设阳离子[Cu（二亚胺）]²⁺是复合物的活性物种。

介绍

在癌症化疗的协调金属化合物的有用性，首先由顺铂证明，CIS.-diamminedichloridoplatinum（II）[1]。虽然这种药物的抗癌活性，有些无心插柳的'60s发现仍然是一种广泛使用的化疗药物来治疗癌症。其临床应用是由它的副作用和耐药性的限制。顺铂的活性的发现开始的铂化合物广泛的研究认为产生的其他一些化合物具有抗肿瘤活性，其中一些在临床上使用的卡铂和奥沙利[2-4]。

除铂以外的其他金属配合物也开始研究，其中许多具有很好的结果。不同的金属配合物可能与顺铂及其同系物表现出不同的作用机制，因此活性谱也不同[3-6]。

在此搜索抗肿瘤活动的复合体中，一种策略是研究必需金属的协调化合物。考虑到生物体已经具有这些金属的代谢途径，最初进行了该研究，因此可能呈现不太严重的副作用。不同的Cu（II）和Cu（I）与抗肿瘤活性的复合物已经合成并表征如综述[7-9]，其中一些具有令人鼓舞的结果。尽管其配体不具有明显的细胞毒性活性，许多Cu（II）复合物是活性的。结果，铜配位化合物作为用于治疗癌症的药物的替代方案。

迄今为止，两种铜化合物即将开始临床试验。Casiopeina III-Ia [（Cu（II））（4,4'-二甲基-2,2'-硼吡啶）（乙酰丙酮）（不_3.）（H₂O） ]，由L.Ruiz及其同事开发，已完成在墨西哥开始临床I期研究所需的临床前试验[10,11]。氢化卡普^®_那磷基铜（I​​）复合物[Cu（Tris-羟甲基膦）_4.] [PF._6.]，礼物高度选择性的抗肿瘤效果，表现出在后者的临床前研究[12,13]有希望的结果。

铜化合物的作用机理不完全理解并可能包括不同的分子事件[7,14,15]。铜呈两种氧化态+ I和+ II，其产生了丰富的氧化还原化学，可能导致活性氧（ROS）的产生。ROS生产被认为是一种相对选择性的机制，因为癌细胞比正常细胞更容易抑制氧化应激[16]。有研究表明细胞毒性活性与复合物诱导的细胞内铜吸收增加[17,18]。根据这些观察结果，Cu（I / II）将是最终活性​​物质，是Cu与细胞的复合物“载体”。所提出的CasIopeinas®作用机制包括DNA结合，ROS产生和相关生物分子的氧化损伤，导致细胞的凋亡[11,19]。加氢^®诱导parapototic细胞死亡由于内质网应激[13]。

关于二亚锌配体，1,10-菲咯啉（Phen）是在配位化学中使用的更常见的配体之一，因为它形成具有几种金属阳离子的稳定复合物。经络Cu-复合物，[Cu（phen）₂]⁺和[Cu（phen）₂]²⁺结合至双链DNA非共价的小沟，在其结合区[20-23]裂解DNA。此外，一些杂含有苯 - 铜（II）络合物的显示DNA结合和核酸酶活性。他们中的许多呈现在肿瘤细胞系[24,25]细胞毒活性。5-NO₂-1,10-菲罗琳（5 - 否₂-菲咯啉（phen）配体与1,10-菲咯啉（phen）具有不同的疏水性和氢键性质。它作为电子吸引子取代基，改变分子的电子性质。这些性质可能影响其配合物的反应性，可能表现出与Cu-phen配合物不同的结合DNA的能力[20-23]。因此，它们的细胞毒性活性可能不同。这种差异可能延伸到异轻性5-NO₂- 苯复合物。

我们的研究致力于寻找可用于癌症治疗的新的含金属化合物。在本文中，我们总结了我们关于铜二亚胺异轻配合物和相关的铜同质配合物作为细胞毒性剂的研究结果。图1显示了本研究中研究的二亚胺配体。作为阴离子配体，在为了形成中性配合物，使用L-二肽，二氨基二乙酸酯（ida），对于铜（I）配合物，使用磷化氢作为大肠杆菌。

图1。在本工作中使用的不同二维内部的示意图和缩写。

铜的细胞毒活性配合物的二亚胺

表1 [28-30]总结我们已经对不同的含络合物研究的铜二亚胺所得到的结果。他们大多存在与顺铂相比增加时，细胞毒活性。结果根据化合物的化学基团进行分析。

表1。细胞毒活性表示由IC_50.（除非指定）研究了针对MDA-MB-23（人转移性乳腺癌），MCF-7（人转移性乳腺腺癌）HELA（人宫颈腺癌）和A549（人肺上皮癌）细胞系的复合物

复合物	IC50/mm MCF-7.	IC50/mm MDA-MB-231	IC50/mm 赫拉	IC50/mm A549	参考。
Cu（L- ala-phe）	100	200	-	-	[26]
的Cu（L-PHE-ALA）	100	200	-	-	[26]
[铜（联吡啶）]氯2	-	60％*	-	-	[27]
[Cu（dmb）]Cl2	-	60％*	-	-	[27]
[铜（phen）的]氯2	-	10％*	-	-	[27]
[铜（4met - 苯基）]氯2	-	10％*	-	-	[27]
[Cu（neo）]Cl2	-	10％*	-	-	[27]
[铜（5-NO2- 苯）2]氯离子2	-	5.0	16.	-	[28]
[Cu（Gly-val）（Phen）]	1	-	15.	14.	[29]
[铜（ALA - 甘氨酸）（phen）的]	1	-	7.5	9.5	[29]
[Cu（ALA-PHE）（phen）]	0.94	-	2	1	[29]
[Cu（phe-Ala）（phen）]	13.	-	7.0	9.90	[29]
[Cu（phe-val）（phen）]	7.4	-	3.1	7.1.	[29]
[Cu（PHE-PHE）（phen）]	9.6	-	5.2	7.8	[29]
[铜（丙氨酸 - 苯丙氨酸）（5-NO2-phen）]	-	4	13.	-	[28]
[Cu（Phe-Ala）（5-NO2-phen）]	-	8.4	> 20.	-	[28]
[Cu（PHE-VAL）（5 - 否2-phen）]	-	4.8	14.	-	[28]
[铜丙氨酸（Phe-Phe的生产）（5-NO2-phen）]	-	9.3	> 20.	-	[28]
[Cu（ida）（bam）]	-	80%*	-	-	[27]
[Cu（ida）（bipy）]	-	70％*	-	-	[27]
[铜（IDA）（DMB）]	-	60％*	-	-	[27]
[Cu（ida）（phen）]	-	50％*	-	-	[27]
[Cu（ida）（4met-phen）]	-	30％*	-	-	[27]
[Cu（ida）（近地天体）]	-	10％*	-	-	[27]
[铜（IDA）（batho）]	-	10％*	-	-	[27]
[CuCl（DMBPY）（PPH3.)]	-	8.4	4.	4.5	[30]
[氯化亚铜（phen）的（PPH3.）]×0,25H2O	-	4.3	3.6	3.5	[30]
[氯化亚铜（NEO）（PPH3.)]	-	1.4	2.8	1.3	[30]
顺铂	50.	50.	30.	50.	[28，30]

^*在配合物的5毫表示为细胞活力的％细胞毒活性

均配型CUL二肽和Cu-二亚胺络合物

我们开始编写的Cu-L-二肽复合物的细胞毒性铜化合物我们的研究。

关于它们可能的作用机制，我们研究了它们与（分离的）小牛胸腺DNA的结合。EPR研究表明，复合物与DNA碱基相协调，即它们与碱基的N形成共价键，这一机制类似于顺铂。[Cu（L-Ala-Phe）]呈现出k_B.1倍10^4.[31]。

它们的细胞毒性活性降低到顺铂[26]。

经络[Cu（二亚胺）] CL₂本变化的细胞毒活性，比顺铂更高。

[Cu（L-二肽）（Phen）]和[Cu（L-二肽）（5no₂-phen）]

为了提高Cu-L-二肽复合物的活性，我们在CuL二肽复合物上引入了二亚胺作为第二配体，制备了异轻配合物（即含有两种不同配体）。

首先，制备的Cu-L-二肽 - 苯基杂络合物。其分子结构的一般方案示于图2。

图2。[Cu（L-二肽）（Pen）]和[Cu（L-二肽）（5-NO）的分子结构的示意图₂-phen）]复合物。

引进啉的增加的复合物，这可以提高细胞摄取的亲脂性。苯可以作为辅助配位体使这些络合物嵌插于DNA，如通过UV-vis，EPR和DC方法测定。

的Cu-L-二肽 - 苯基呈现高细胞毒性活性，它是所有比顺铂更有效（呈现较低的IC 50）[29]。

异轻铜（II）与L-二肽和5-NO的配合物₂研究了 - 脑脊评估了5-NO的影响₂在它们的DNA结合和细胞毒性活性 - 苯基部分。

DNA结合研究表明，5 - 否₂-phen（及其复合物）与分离的DNA结合[28]。这也暗示了5-NO结合的插层模式₂- 苯及其配合物与所述DNA，作为其他的Cu-5-NO观察₂-phen异络合物[32]。复杂分子的堆叠可能发生在5否₂-phen部分，在碱基对DNA之间。这些结果与本文配体及其复合物的结果类似。结合程度较低，表明5-no₂组损害DNA结合，由CD研究确定。据报道了Ru异质复合物的类似行为[33]。

所有复合物的存在比顺铂更高的细胞毒活性。[铜（二肽）（5-NO₂-phen]配合物显示出与[Cu（5-NO）]类似的活性₂- 苯）₂]氯离子₂。[铜（丙氨酸 - 苯丙氨酸）（5-NO₂- 苯）]是更具活性的。他们啉类似物相比，5-NO₂-phen复合物呈现较低的活动。此趋势先前在Casiopeinas系列中观察到，其中包含5否 - 否的复合物₂-phen具有比具有苯的对应物更大的IC50 [34]，显示Phen部分对复合物活性的相关性。

这种细胞毒性活性的降低可能与硝基损害DNA结合的事实有关。硝基取代基对酚的电子吸引子效应也会影响配合物中铜中心的反应性，从而影响配合物的活性。

[铜（IDA）（二亚胺）]配合物

比dipepdides简单的配体进行测定作为共配体，以中和电荷的Cu（二亚胺）²⁺核。用各种二胺制备异孔[Cu（Iminodetetetate）（二亚胺）]复合物，以研究它们对DNA结合和细胞毒性活性的影响。它们的分子结构的一般方案在图3中介绍。

图3。[Cu（ida）（二亚胺）]配合物分子结构示意图。

DNA结合结果表明，所有配合物均与DNA结合，但引起了不同的变化。配合物[Cu（ida）（bam）（H₂O）]，[铜（IDA）（联吡啶）]和[铜（IDA）（新）]通过结合部分插入到DNA。复合物[Cu（IDA）（5NO₂-phen）（h₂O） 诱导DNA上的B到C构象变化。配合物[Cu（ida）（phen）（H₂O）]和[铜（IDA）（4-甲基 - 苯基）]诱导B到A上形成的DNA构象变化。复合物[Cu（IDA）（batho）]诱导从右手B向DNA的左手Z体的构象变化。他们KB的范围是1-3 X10^3.。

与IC复合物_50.在较低的微摩尔范围内，已被认为显示出显著的细胞毒性活性[7]，对于这些复合物，活性是在5 mM的固定剂量下测定的。

所有复合物都显示出比顺铂的增加的细胞毒性，如表1所示。在研究的络合物[Cu（IDA）（Neo）]和[Cu（IDA）]和[Cu（IDA）]和[Cu（IDA）]中呈现更高的活性，与由其他复合物呈现的那些相当作为有前途的抗肿瘤剂[25,35-37]。细胞毒性活性和DNA结合之间没有相关性（K._B.或诱导构象变化）。[Cu（IDA）（4mer-Phen）]，[Cu（IDA）（Phen）]和[Cu（IDA）（浴）]复合物存在显着的细胞毒性活性。活动顺序是在其他系列Cu-二亚胺混合配体复合物中观察到的结果[34]。

在含有二亚胺的其他系列Cu（II）混合配体配合物中，观察到芳香二亚胺配体与细胞毒性活性之间的类似关系[34]。

异轻性配合物的细胞毒性活性与相应的同轻性[Cu（二亚胺）Cl]相似₂]复杂。它表明体内将复合物解离相应的[Cu（二亚胺）]^{X +}复杂的。这与细胞内的Cu（II）的预期减少到Cu（I）的预期减少，这使得ida配体释放。因此，活性物质可以是阳离子的。

二米米的铜（I）复合物

细胞内铜是铜（I）的化学形式;据信Cu（II）复合物在细胞内介质中将其还原成Cu（I）[7,24,38]。尽管如此，很少有关于Cu（I）复合物的抗肿瘤活性的研究，这可能是由于在水性介质中获得稳定的Cu（I）络合物难以获得。受到Hydrocup的活性和低毒性的鼓舞^®我们探讨了Cu-Diimine Systems的细胞毒性活性加入膦配体稳定Cu（I）。其分子结构的一般方案在图4中介绍。

图4。所述的分子结构的示意图[铜（二亚胺）（phosfine）CL]络合物。

降解DNA复合物迅速因此没有结合常数可以被确定。

根据Santini的研究，所有复合物的细胞毒性活性均高于顺铂等等。[7] 可归类为非常活跃（低微摩尔范围内的IC50）。细胞毒性活性的增加顺序与亲脂性相同，即[Cu（neo）（PPh_3.）Cl]最亲脂性和活性。该观察结果与复合物作为“铜离子团”作为在细胞内递送铜的假设[39,40]。

建议的复合物的作用机制

如第1节所述，铜配合物生物活性的机制尚不完全清楚[14,15]。考虑到我们的结果和文献，可以提出导致铜二亚胺复合物细胞毒性活性的分子事件包括：

• 插入DNA引起不同的构象变化甚至DNA降解。只有Cu-L-二肽复合物与DNA配位为顺铂。
• ROS的生成，其氧化和劣化的生物分子，如DNA [41]。ROS产生在体外已观察到相关复合物。
• 如在文献中观察到的相关的Cu络合物[42]线粒体毒性。
• 在[铜（IDA）（batho）]络合物的情况下，更亲脂的一个，有可能的是，活性是由于亲脂性的离域阳离子的形成物[Cu（batho）]²⁺，这是已知的，以选择性地累积在肿瘤细胞中[43,44]的线粒体。这些效应不容排除所述化合物的其余部分，即，用于这些配合物的活性物质可以是阳离子（或多或少lipofilic）的Cu（亚胺）]²⁺。

关于细胞死亡机制，观察到相关铜配合物通过凋亡机制导致细胞死亡[7,42]。尽管如此，不能排除由视旁机制导致的细胞死亡，因为据报道铜膦络合物[12,39]。

结论和观点

所有复合物与DNA结合，作为二亚胺其中大部分影响DNA结合的配体。所有的复合物对所测试的肿瘤细胞系的活性，其中大部分与比参考药物顺铂增加的活性。二亚胺在抗癌活性中起着中心作用，可能存在的[铜（二亚胺）]⁺细胞内的活性物种。阴离子配体调节活性。DNA结合和细胞毒性活性之间没有明显的关系。

在所有的二肽方含络合物，这些方含L-丙氨酸 - 苯丙氨酸是多种活性，虽然二肽本身doesn't本细胞毒性活性。这一事实可能与复杂的大稳定。[铜（丙氨酸 - 苯丙氨酸）（苯）]，[氯化亚铜（NEO）（PPH_3.)]，[Cu（ida）（neo）]，[Cu（ida）（batho）]和[Cu（ida）（4met-phen）]对癌细胞系显示出最强的细胞毒性活性，因此，这些化合物是测试其抗肿瘤活性的良好候选化合物体内。

需要更多的研究，以建立结构 - 对铜二亚胺复合物的合理设计具有抗肿瘤活性活性关系和推进。

体内有必要对这些化合物作为金属药物的潜在用途进行研究，特别是对其选择性和最终治愈率进行深入了解，而这是目前无法获得的体外测定。

致谢

作者感谢PEDECIBA，ANII和中船重工（乌拉圭）;短斗篷（批予050/13）和的CNPq（巴西）的资金支持。

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