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收稿日期:2018年10月1日
接受日期:2018年11月19日
发布日期:2018年11月23日
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©2018 Alvarado A.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章,允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是注明原作者和来源。
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阿尔瓦拉多A(2018)纤维化:第六要素。临床试验4:DOI: 10.15761/CRT.1000241
内科学和肺炎学Clínica de Diagnóstico m录影带。圣何塞,哥斯达黎加。
DOI: 10.15761 / CRT.1000241
任何器官的疾病相关损伤都会引发复杂的细胞和分子级联反应,最终导致组织纤维化。这本专著描述了在炎症过程中发生的分子、细胞和免疫学特征,直到它以纤维化结束;特别是当这种现象持续存在时,会导致效应细胞无法释放的激活,使这一过程减慢,治愈组织或器官,产生特定的病理和功能障碍。本文列举了一些纤维化疾病的例子,讨论了它们的发病机制、临床表现和治疗方法,特别是结合免疫致病的新发现。早期治疗干预的优势作用,以阻止向组织瘢痕的演变是突出的。最后,提出了在炎症过程的最后阶段必须遵循的调查途径的建议。
炎症,炎症介质,组织瘢痕,纤维化
炎症是Celsus发明的一个术语。它被用作一个隐喻,因为皮肤对受伤的反应让人想起火灾,其特征是发红(rubor)、发热(calor)、肿胀(tumor)和疼痛(dolor),其中一些拉丁术语今天在医学院使用。Virchow描述了第五种变化,功能丧失(laesa来电显示).第六种变化,修复,也可以加入进来,因为组织损伤后会出现新的生长,就像森林、草原甚至城市发生火灾后一样,试图保持功能和生命[1]。当损伤和炎症反应被消除时,细胞外基质蛋白的吸收发生,促进器官修复。当慢性损伤持续时,效应细胞的持续激活导致细胞外基质的持续沉积,进行性瘢痕形成和器官损伤[2]。
Rockey等人提出了纤维化反应的4个阶段。第一个阶段是对器官损伤的反应的开始。第二阶段是效应细胞的激活,第三阶段是细胞外基质蛋白(ECM)的细化。第四阶段是这些蛋白在动态模型中的沉积,不仅沉积增加,而且ECM的重吸收也减少,促进了纤维化的进展,最终导致器官衰竭[2]。“伤害反应”是由不同细胞内的复杂活动激活的,这些活动产生具有程序化作用途径的特定分子。细胞成分包括炎症细胞(如多形核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等)、上皮细胞和内皮细胞以及产生和释放ECM蛋白的纤维化效应细胞。这些效应细胞包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、骨髓细胞、纤维细胞、上皮细胞向间皮细胞转化(EMT)、内皮细胞向间皮细胞转化(EndMT)和间皮细胞向间充质细胞转化(MMT)。许多分子对于在遭受初始损伤的细胞和产生ECM的效应细胞之间传递和控制信息至关重要。器官的畸形产生功能障碍,但必须强调的是,这是一个动态的、活跃的和延展性的现象,尽管不同器官的纤维化可塑性不同。
急性和慢性炎症均可发展为纤维化。炎症损伤上皮细胞和内皮细胞,导致炎症介质(细胞因子、趋化因子等)的产生和释放,这些炎症介质招募各种炎症细胞(pmn、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、乳突细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞)。反过来,这些细胞释放促纤维化介质,激活控制纤维化过程的效应细胞[3]。指导和控制纤维化过程的分子因素广泛而复杂。其中一个几乎存在于所有纤维化过程中的因子是转化生长因子β (TGF-β)。该因子涉及配体与丝氨酸-苏氨酸激酶II型受体的结合,该受体招募并磷酸化为I型受体。然后,这种I型受体磷酸化smad, smad调节编码纤维化因子活性的基因的基因表达。SMAD是由秀丽隐杆线虫的Sma基因与果蝇的Mad mother基因融合而成的一个首字母缩略词,该基因可以抵抗10 - apentaplejic蛋白对换能器信号的影响。实际上TGF-β是一个涉及多个信号级联的超家族[4]。TGF-β是纤维化细胞产生ECM蛋白的有效刺激物[5,6]。
其他刺激ECM产生的促纤维化因子有:血小板源性生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1、IL-4、IL -6、IL-10、TNF-α。血管活性肽也在ECM的沉积过程中发挥重要作用,如血管紧张素II和内皮素I[7]。后一种肽通过作用于内皮素- a的G蛋白偶联受体或内皮素- b的细胞受体,或两者同时作用,在几乎所有器官的纤维化中发挥作用[8]。将细胞外基质与细胞结合的整合素在纤维化的发病机制中也起着关键作用[9]。
这些因素会刺激效应细胞释放ECM。形成纤维化瘢痕的基质蛋白主要是I型胶原和III型胶原(由前胶原合成)、细胞纤维连接蛋白、基底膜蛋白如层粘连蛋白、蛋白聚糖和聚集蛋白。肌成纤维细胞表达平滑肌蛋白,包括可收缩的肌动蛋白(ACTA2)。这些细胞的收缩导致实质结构的扭曲,但这种重塑赋予了组织活力,可能具有重要的治疗意义[2]。因此,纤维形成过程涉及生物合成、沉积和ECM降解之间的相互关系。这种合成通过基质金属蛋白酶(MMPs)(胶原酶和明胶酶)的降解来平衡,而基质金属蛋白酶(MMPs)的活性反过来又由金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)控制。MMPs和TIMPs共同决定了ECM降解的一般速率[10,11]。此外,这一过程还受衰老、凋亡和自噬等效应细胞的消除所支配。
遗传学在纤维化发病机制中的作用“渐增”。例如,在肾脏中,纤维化是核细胞间质性肾炎的一个突出变化,它是由编码范可尼贫血相关核酸酶1 (Fanconi anemia-associated nuclease 1, FANI)的基因突变引起的[12]。在肝脏中,PNLAP3在乙醇介导的肝纤维化中发挥重要作用,并与脂肪肝疾病相关,还有许多候选基因可能在丙型肝炎病毒感染诱导的肝纤维化中发挥重要作用[13-15]。原发性骨髓纤维化(PMF)可能与JAK2、CALR、MPL基因突变有关[16]。HCM(肥厚性心肌病)是一种较为常见的心脏肌瘤遗传性疾病,以左心室肥厚为特征,是年轻运动员心脏性猝死的最常见原因[17]。TERT、TERC、PARN、RTL1等参与端粒长度维持的基因突变与特发性肺纤维化(IPF)风险增加有关[18,19]。负责细胞粘附、完整性和机械转导(机械刺激产生电信号)的基因(DSP、AKAP13、CTNNA和DPP9)的变异也会导致IPF的易感性[20,21]。
MUC5B启动子区域的单核苷酸多态性(rs35705950)大大增加了IPF的风险[22]。MUC5B编码黏液蛋白5B,黏液蛋白5B是气道清除和对细菌的先天免疫应答所必需的糖蛋白[23]。rs35705950小等位基因导致粘蛋白5B在小气道上皮细胞中过表达,在IPF患者中普遍存在(无论MUC5B基因型如何)。尽管粘蛋白5B过表达与IPF风险之间的联系机制尚不清楚,但一些研究人员假设,异常的粘纤毛清除可能导致肺微生物组和先天免疫反应的改变,从而促进IPF[24-26]。
基因表达的表观遗传调控,包括但不限于DNA甲基化、染色质组蛋白的翻译后修饰和调节性microrna (miRs),在纤维化中很重要。miRs在扩大基因调控方面发挥作用。在糖尿病肾病中,TGF-β促进mi-R192的表达,导致胶原沉积[27],miR-19b调节肝星状细胞中TGF-β信号[28]。在心脏中,miR-21、miR-29、miR-30和miR-133参与心肌基质的重构[29]。来自IPF患者的成纤维细胞具有DNA甲基化的全局性变化,这在正常肺成纤维细胞中没有发现[30]。
纤维化是几乎所有器官疾病的病理改变(表1)。
表1。纤维形成和器官系统。选定的器官和相关疾病被突出显示
眼睛 |
斜视 |
皮肤 |
硬皮病 |
瘢痕疙瘩 |
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肾源性系统性纤维化 |
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肺纤维化 |
限制性肺病 |
肺动脉高压 |
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右侧心力衰竭 |
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心脏纤维化 |
舒张功能不全 |
心脏衰竭 |
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心律失常 |
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肾纤维化 |
慢性肾病 |
高血压、贫血 |
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电解质紊乱 |
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肝硬化 |
门脉高压 |
腹水 |
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胃食管静脉曲张 |
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肝肾综合征 |
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Hepatopulmonary综合症 |
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Portopulmonary综合症 |
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肝性脑病 |
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肝细胞癌 |
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胰腺纤维化 |
慢性疼痛 |
糖尿病 |
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吸收不良 |
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癌症 |
心衰是一种恶性的、致命的疾病。在发达国家,心力衰竭的发生率为1-2%,而在70岁以上的人群中,心力衰竭的发生率增加到10%,诊断后5年生存率仅为35%[31]。心衰的一个关键机制是心脏重构,包括心肌细胞损伤和心肌纤维化两个方面。有两种类型的心肌纤维化:代偿性纤维化和间质性纤维化(反应性)。反应性纤维化发生在血管周围间隙,与其他组织的纤维化反应相似;在心肌细胞丢失的部位发生由替代引起的纤维化,如心肌梗死引起的坏死。两者都导致ECM沉积。
受损的心肌释放DAMPs(危险相关分子模式),这些分子可以激活损伤部位的巨噬细胞、乳突细胞和淋巴细胞。例如,其中一种分子(CCL-2 = C-C基序趋化因子2)招募单核细胞,诱导其增殖并将骨髓动员到炎症室作为巨噬细胞的前体[32]。巨噬细胞(M1和M2)释放炎症介质(吸引更多的细胞放大炎症)和促纤维化因子(TGF-β、PDGF、IL-10、血管紧张素II和内皮素I),激活纤维化效应细胞[33]。抑制巨噬细胞浸润可阻止纤维化的发生[34]。乳突细胞除释放纤维原性因子外,还释放胰蛋白酶和乳糜酶。后者通过血管紧张素II激活TGF-β / SMAD轴,促进纤维化。用抗体阻断TGF-β可抑制切酶诱导的胶原生成[31]。T淋巴细胞浸润与HF的进展有关。T淋巴细胞有4个亚群:辅助性T淋巴细胞(Th1和Th2)、调节性T淋巴细胞(Treg)和Th17。左心室Th1媒质胶原交联导致舒张功能障碍 Th2 releases IL-13 and IL-14 and Th17 produces IL-17, all of which promote the production of collagen. Treg attenuates myocardial fibrosis and is the main mechanism of protection from injury to cardiomyocytes.
虽然促炎细胞因子,ROS, TGF-β,肾素-醛固酮-血管紧张素调节心肌纤维化过程,但最近的研究描述了一些其他新兴分子参与纤维化过程。这就是心肌营养因子-1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和一些参与肌成纤维细胞和胶原交联激活的基质细胞蛋白的情况。这些分子作为诊断和治疗目标正受到广泛的研究[35,36]。
TGF-β1 (TGF-β的3种亚型之一)激活成纤维细胞(心肌中最丰富的细胞)向肌成纤维细胞的转化,并激活胶原蛋白的产生,主要是I和III[37]。TGF-β1相关的心肌病与瓣膜增厚、瓣膜功能障碍、收缩和舒张功能障碍、电生理异常和复极障碍相关。间隔中的胶原通过诱导传导的缓慢中断和由于空间异质性导致的再入回路的改变而产生心律失常性纤维化区域[38-41]。心脏纤维化瘢痕与心律失常和心源性猝死密切相关。
心肌纤维化的标志物如半乳糖素-3和ST-2 (IL-1受体家族的成员)产生了不同的结果[42]。mirna和I型前胶原蛋白(PICP)和III型前胶原蛋白的氨基末端前肽(piii NP)不是非常特异性的,因为它们不仅与心肌有关,而且与肝和肺纤维化有关。
钆核磁共振(MR)是一种新的研究和诊断方法。末次钆增强(LGE)是由于ECM沉积使细胞外间隙延长而导致心肌过度增强。LGE-MR的模式可以帮助识别心力衰竭的原因,特别是心肌病[43]。在预后水平上,CMR高尺度阈值的数量与终末期心力衰竭患者心血管不良结局的可能性呈正相关(校正风险比1.46 / LGE增加10%:p = 0.003)[44]。没有“最佳阈值”与纤维化程度完美匹配,LGE信号强度不够精确,无法区分纤维化类型(例如,间质性与置换性)。T1“测图”评价心肌组织的松弛时间,对弥漫性纤维化的检测有突出的优势。
ECV(细胞外体积分数)通过测量对比前后的T1映射分析来评估心肌纤维化。非缺血性扩张型心肌病患者的心肌ECV高于正常人,这可能是早期间质纤维化的标志。ECV是评估HCM患者机械和生理异常的重要方法,HCM是一种相对常见的心脏肌瘤遗传疾病,表现为左心室肥厚,是年轻运动员猝死的最常见原因[45]。虽然心内膜活检可以被认为是检测心肌纤维化的“金标准”,但伦理道德规范和其侵入性不允许将其普遍化。
肝纤维化是许多影响肝细胞或胆道细胞的慢性疾病的一种常见且可能致命的并发症,并且代表着很高的医疗和经济负担。虽然在实验水平上对发病机制的分子知识确实有了很大的进展,但向临床部分的转移有限,药物治疗通常仅在实验模型中有效[46]。不同的病因损害肝细胞,诱发炎症反应,涉及局部血管系统和免疫系统,引起内分泌和神经介质的全身动员。这种反应涉及内皮细胞、星状细胞和常驻免疫细胞(巨噬细胞= Kupffer细胞、树突状细胞和乳突细胞),它们含有表面受体,通过在肝组织内释放各种不同的炎症和促纤维化介质来感知细菌毒素(PAMPs)和从损伤组织释放的分子(DAMPs)。正如在其他器官中发现的那样,有许多分子途径参与其中,但在此之前,肝脏似乎是唯一的途径,它使用toll样受体4 (TLR4)[47]。TLR4在星状细胞表面被来自肠道的细菌肠脂多糖(易位菌)激活,激活成纤维效应细胞,连接纤维化和微生物群[48]。虽然多种效应细胞合成ECM,但肝星状细胞似乎是肝脏ECM的主要来源。有足够的证据表明,这些细胞类似于周细胞,在损伤后发生肌成纤维细胞转化。
肝纤维化可由多种病因引起,包括遗传性疾病、慢性病毒感染、过度饮酒、自身免疫性攻击、代谢紊乱、胆汁流量减少、静脉阻塞和寄生虫感染[49]。但过量的脂质和其他脂毒性物质也会产生内质网应激,损害实质和非实质肝细胞的线粒体功能和氧化应激,胃肠道微生物组成或其完整性的改变可能与非酒精性脂肪性肝病和肝纤维化有关[50]。肝脏疾病的进展可由酸性胆汁组成引起。胆汁酸是具有多种生理功能的两性分子。一方面,它们促进膳食脂肪的乳化,帮助肠道吸收脂质和脂溶性维生素[51]。另一方面,胆汁酸的作用类似激素,并嵌入一个复杂的信号级联。胆汁酸最重要的靶点是法内酯X受体(FXR)和G蛋白偶联膜受体5 (TGR5),它们激活参与胆汁酸、脂质和碳水化合物代谢的基因表达。胆汁酸还具有抗菌作用[52]。
肝纤维化的最终结果是肝硬化,这是一种不祥的实质病变,是一系列毁灭性并发症的基础,对生存有不利影响。门脉高压是损伤的破坏性结果,在窦状内皮细胞和肝星状细胞之间的正常相互作用被破坏后,在纤维化反应中发展;由此产生的周细胞样星状细胞的激活和收缩导致窦状缩窄和肝内阻力增加。这种阻力的增加反过来又激活了肠系膜血管平滑肌细胞的异常信号。血管生成和侧支血流量随之增加,导致肠系膜血流量增加,门静脉高压加重[50]。门静脉高压的主要临床后遗症是静脉曲张出血和腹水,在门静脉压力升高到肝静脉压力梯度超过12 mm Hg后才出现[53]。
肾纤维化的特征是间质室中ECM过度沉积,导致瘢痕形成[54]。肾脏易患高血压和糖尿病,这是导致肾脏纤维化的两大主要原因。与其他器官一样,肾纤维化是由细胞因子和分子因子介导的,但在肾纤维化中刺激ECM的因子中,TGF-β1是主要作用因子。它是最有效和普遍存在的促纤维化因子,通过蛋白激酶和转录因子等细胞内信号起作用,不仅参与ECM沉积,还参与肾肥厚性增殖和肾细胞凋亡。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压引起的肾纤维化中尤为重要[55]。肌成纤维细胞是ECM的主要来源:α-平滑肌肌动蛋白阳性肌成纤维细胞。肾纤维化的一个致病途径是小管上皮细胞的脂肪酸代谢缺陷和细胞内脂质积累[56]。基本上存在的是脂肪酸氧化中的酶缺陷(FAO)。TGF-β1是最有效的促纤维化细胞因子,可抑制FAO中的限速酶——肉毒碱棕榈酰基转移酶1 (CPT1)的表达,从而降低脂肪酸代谢。积累的脂肪酸会损伤产生肌成纤维细胞增殖和肾纤维化信号的细胞[57]。
另一种致病途径是上皮细胞向间充质细胞的转化过程,这一过程会产生纤维生成(EMT)。因此,抑制EMT程序并阻断或诱导(遗传或药理学消融)肌成纤维细胞数量的减少在未来可能会减少损伤后纤维化的进展[58,59]。损伤肾细胞结构的任何元素(肾小球、小管、间质和毛细血管)都会引发EMC沉积。位置决定了临床后果。免疫沉积物位于肾小球,产生肾小球肾炎,而小管间质环境的损伤(非甾体抗炎药、感染、多囊肾病、尿路梗阻)产生小管间质纤维化[60]。
无论何种原因,肾小球纤维化都会减少肾血流量,导致缺氧和缺氧诱导因子1的激活,进而引发肾元衰竭和纤维化通过稀薄替代[61]。不管最初的损伤是什么,肾纤维化都会导致功能丧失和器官衰竭。当肾小球滤过率低至正常滤过率的10%左右时,可以维持体内平衡。随着维持体内平衡的机制逐渐被破坏,贫血发生,电解质平衡和pH值的调节被破坏。
间质性肺疾病家族的特征是肺泡壁内的细胞增殖、间质性炎症、纤维化或这些症状的组合,而不是由于感染或癌症[62]。间质纤维化是大多数病例的主要表型。大多数间质性纤维化患者最终被诊断为慢性过敏性肺炎(由于霉菌或鸟类暴露)、肺结节病、潜在的自身免疫性疾病、药物、环境暴露(如二氧化硅粉尘或石棉),或者如果没有确定病因,则被诊断为特发性间质性肺炎。最常见的特发性间质性肺炎是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF),这是一种病因不明的慢性进行性纤维化间质性肺疾病,通常具有特征性的影像学和组织学表现,主要发生在老年人中[63]。住院率和死亡率的增加表明,这种疾病在世界范围内的负担增加了。IPF在美国和欧洲的发病率较高(每10万人每年3-9例),65岁以上成年人的患病率为每10万人494例[64,65]。
慢性运动性呼吸困难史在本病例中几乎是普遍的,伴有慢性咳嗽,无脓和疲劳。随着病情发展,出现双侧魔术贴样裂纹、棒状和肢绀。三种典型的功能表现是DLCO降低,静息时低氧血症或运动时去饱和,FVC正常或低。常规x线摄影显示非特异性改变或双侧基底网状异常。高分辨率CT(仰卧位,吸气和呼气仰卧位,薄重建[<1.25 mm]),在没有特定纤维化原因的情况下,将识别UIP模式(通常是间质纤维化),诊断IPF。只有当临床、功能和影像学资料的结合不能诊断,且组织学结果预计会影响治疗决策时,才会进行肺活检。手术的选择是胸腔镜下的多叶和避免最纤维化的区域。进行性肺纤维化也会导致肺动脉高压、右侧心力衰竭,最终导致呼吸衰竭。它经常与心力衰竭或COPD相混淆[66]。
发病机制的一个概念模型是,复发性亚临床上皮损伤叠加在上皮加速老化上,导致损伤的肺泡异常修复和肌成纤维细胞沉积ECM。显然,上皮细胞衰老是有利于肺纤维化的中心表型[67]。端粒缩短、氧化应激、蛋白酶抑制失调、内质网应激和线粒体功能障碍会降低上皮肺泡细胞的增殖,增加促纤维化介质的分泌[68,69]。一项研究发现了大量的普氏菌,韦永氏球菌属和埃希氏杆菌属在细支气管肺泡灌洗的IPF患者中有丰富的链球菌和葡萄球菌与疾病进展的风险增加有关[70,71]。已经确定了一些IPF的非遗传风险因素。年龄较大、男性和吸烟被认为是IPF的危险因素[72]。观察资料涉及胃食管反流[73]、阻塞性睡眠呼吸暂停[74]、空气污染[75]、疱疹病毒感染[76]和某些职业性肺间质性疾病。
关节、骨髓、大脑、眼睛、肠道、腹膜和腹膜后、胰腺、纵隔和皮肤也会发生纤维化,在这些情况下,纤维化是由典型的细胞和分子过程驱动的。纵隔纤维化是一种罕见的疾病,主要与组织胞浆菌病(美国)、芽生菌病、曲霉病、毛霉病和隐球菌病有关。它也与其他肉芽肿性疾病(结核病和结节病)、自身免疫过程(behet病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮)、肿瘤(肺腺癌、霍奇金淋巴瘤)和放疗有关[77]。临床特征包括累及纵隔结构,如上腔静脉、下腔静脉、肺动脉和肺静脉、食道和心脏。假定的致病机制包括对慢性感染的异常自身免疫反应和浸润纵隔的纤维化反应[78]。腹膜后纤维化是一种罕见的疾病,其特征是腹膜后间隙的炎症和纤维化;大多数病例是特发性的,但继发原因包括药物、感染、自身免疫和炎症刺激以及辐射。这种疾病的主要临床后遗症与它累及腹膜后结构有关,包括动脉(导致慢性肾衰竭)和输尿管(导致肾积水)。原发性骨髓纤维化(PMF)是一种骨髓增生性肿瘤,其特征是干细胞的克隆性增殖,通常(但并非总是)伴有突变(已在发病机制部分描述)、细胞因子的异常表达、骨髓纤维化、脾肿大、髓外造血、体质症状、恶病质、白血病进展和生存率降低[79]。
在某些癌症中,纤维化与TGF-β-整合素信号传导有关[80]。在硬皮病这种典型的纤维化皮肤病中,皮肤成纤维细胞和肌成纤维细胞通过TGF -β-SMAD信号通路被激活[81]。肾源性全身性纤维化是一种以广泛器官纤维化为特征的衰弱性疾病,发生在暴露于钆基造影剂的肾功能不全患者中。初始的全身炎症反应以及钆(Gd3+)离子与循环蛋白和重金属的反应导致组织中不溶性元素的沉积。由于没有发现有效的治疗方法,预防是关键。最近发现的一种igg4相关疾病似乎涉及自身免疫驱动的炎症,该炎症可在多个器官引起纤维化,包括胰腺、腹膜后、肺、肾、肝和主动脉[82]。
纤维化和由此导致的器官衰竭至少占全世界死亡人数的三分之一[83]。由于纤维化在所有器官中都很常见且有不良反应,因此它是一个有吸引力的治疗靶点。消除刺激性刺激是第一个也是最有效的方法。实质组织纤维化通常进展缓慢,这表明可能需要延长治疗时间;减缓纤维化的进展可能是比消除它更现实的治疗目标。纤维化是通过细胞外基质合成和沉积的动态过程发生的,其逆转是通过效应细胞的消除和基质合成和降解平衡的改变发生的。虽然尚不清楚哪些致病或临床因素促进可逆性,但纤维化的消退已被证明可改善临床结果。肝纤维化是可逆性的,这种可逆性对临床结果有积极影响的最佳迹象是基于肝和肺纤维化的治疗[84,85]。
在过去的几十年里,心衰的医学治疗取得了巨大的进展。针对原发性潜在疾病的心力衰竭临床药物治疗似乎对纤维化有次要影响。改善心衰预后的传统医学干预措施是-受体阻滞剂、ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂。这三种一线干预措施被称为心衰治疗的“金三角”。
新的方法包括减少胶原蛋白的产生或增加胶原蛋白的降解。Seralaxin是人松弛素-2的重组形式,抑制交联和胶原合成,已进入心力衰竭的III期临床研究[86]。一些研究表明,利尿剂托拉塞胺可以抑制赖氨酸氧化酶,从而限制胶原交联的速度,从而减少心肌纤维化。抗TGF-β1抗体可以抑制胶原合成,但它不是心肌特异性的,因为TGF-β1信号的抑制是全身性的,在试图抑制心肌纤维化时可能会产生意想不到的结果。在动物实验中,用寡核苷酸阻断miRNAs (anti-miRs)似乎可以减少间质纤维化,但尚未有临床研究。
有针对胶原蛋白降解的药物。MMPs有选择性和非选择性抑制剂。Batimastat、marimastat、GM-6001 (ilomastat或gelardin)、PD-166793和ONO-4817是非选择性抑制剂。然而,半选择性抑制剂(PY-2和1,以及2-HOPO-2)比非选择性抑制剂效果更好,因为它们由于蛋白质水解而不稳定。PD-166793和CGS270223A可改善再灌注缺血[31]。CMT3(化学修饰四环素-3)可以抑制MMP-2和MMP-9,从而抑制心脏重构。显然,需要更多的研究来确定更具体的目标部位[87]。心脏成纤维细胞可以被重编程为心肌细胞样细胞,这是治疗心脏纤维化的一个有希望的想法[88,89]。目前尚不清楚这种疗法是否可用于人类。
肝纤维化的过程是动态的。由于肝细胞具有再生能力,肝纤维化可能特别容易接受治疗干预,甚至肝硬化也可以逆转[90,91]。根除HCV感染、抗病毒治疗HBV感染、糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎、血色素沉着症的静脉切除率、胆道梗阻的缓解以及酒精性肝炎的戒酒都能明显逆转纤维化改变,其中许多治疗都改善了临床结果[92,93]。
尽管最近抗氧化剂在纤维化和实验研究中的应用很受欢迎,但可靠的人体临床疗效数据非常有限[46]。抑制肝损伤可以通过几种方式实现;即:纤维预防、纤维抑制或纤维溶解药物。obticolic acid (OCA和INT-747)具有抗胃肠和保护肝脏的特性,增加胰岛素敏感性,调节脂肪代谢,具有抗炎和抗纤维化的特性。两种替代方案都在临床评估中,OCA在NASH患者的临床工作中显著减少了纤维化[94]。oca和类似药物靶向FXR受体。最著名的是这些FXR受体的内源性激动剂,如鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆酸和石胆酸。一般来说,这些药物改善葡萄糖代谢,增加胰岛素敏感性,减少肝脏脂肪生成和增加β氧化。
减少肠道对胆固醇的吸收,增加胆汁流量,改变胆汁酸池疏水指数的药物,可引起抗炎作用。UDCA(类固醇胆汁酸熊去氧胆酸)和UDCA(短链同源物)不会增加胆肝分流,也是治疗选择[95,96]。另一种需要在人类中进行进一步研究的方法是中和骨桥蛋白(增加TGF-β并诱导纤维生成)和使用pentraxins。pentraxins是一种直接与单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞结合的蛋白质,可以改变它们的激活、传播和极化,抑制它们向纤维细胞的分化[97,98]。
最近的战略正在制定中。例如,诱导产生ECM的细胞凋亡、衰老或失活[99]。隔离促纤维化细胞因子可能有效。例如,在实验和临床前研究中研究了用多激酶和适体隔离TGF-β及其受体,或PDGF及其信号[100]。一种抗赖氨酸氧化酶样2 (LOXL2)的抗体,参与胶原交联;Simtuzumab在肝纤维化患者中未显示出活性[101]。微生物是胃肠道微生物的总和和组成。可以想象,在未来,用抗纤维化微生物操纵它可能被确立为治疗人类肝病的一种方法[102,103]。
根除病毒(抗病毒药物),去除寄生虫(吡喹酮)Schistosma),而停用毒素或药物可恢复肝脏结构。应该记住,这个纤维化过程是动态的,甚至晚期纤维化也可以恢复[104]。肝硬化和晚期纤维化常发生门静脉血栓和静脉阻塞。应用低分子肝素(依诺肝素)可预防晚期肝硬化患者门静脉血栓形成、肝功能失代偿,降低死亡率[105]。
NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)(西方世界30%的普通人群患有此病),NASH(非酒精性脂肪性肝炎),糖尿病我们可以通过健康的饮食、减肥和定期的体育锻炼来预防代谢综合征,但现代生活的忙碌和压力,以及食品行业对富含糖和脂肪的食品的宣传,阻碍了这种调整。一些药理尝试正在接受审查。在516例活检证实的NASH患者中,使用噻唑烷二酮(罗格列酮或吡格列酮)与NASH缓解和纤维化改善相关,即使在没有糖尿病的患者中也是如此[106]。其他候选药物有:胰高血糖素样肽-1受体(GCP-1R)和FXR激动剂OCA (INT-747), OCA目前正在各种类型纤维化性肝病的2期和3期研究中。维生素E对肝酶、脂肪变性、炎症、肝细胞球囊化和肝纤维化有有益作用[107]。Selonsertib (CS-4997)是一种凋亡信号调节激酶(ASK1)抑制剂,已被证明可减少NASH和2-3期纤维化患者的纤维化[108]。其他药物如cenicriviroc和elafibronor仍在研究中[109-111]。
与用于治疗心脏纤维化的疗法一样,那些通常用于预防肾纤维化的疗法针对的是潜在的疾病过程,因此涉及高血压和糖尿病的治疗。一个目标是肾素-血管紧张素系统。该方法涉及使用ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,通过多种途径改善肾损伤和纤维化,包括抑制TGF-β的作用[112]。基于醛固酮拮抗剂的治疗,利用矿皮质激素受体拮抗剂,已被证明可以抑制或减缓人类纤维化的进展[113]。治疗肾脏纤维化的新方法包括靶向骨形态发生蛋白-7、NADPH氧化酶(NOX) (NOX1和NOX4)以及SMAD3和SMAD4途径的方法[114]。
针对肺纤维化的治疗提出了特殊的挑战。一方面,肺具有易于测量的临床特征,可用于评估肺功能(纤维化的替代指标)。另一方面,肺纤维化似乎不像发生在其他器官系统的纤维化那样具有动态性。非药物治疗策略可以帮助IPF患者过上更健康、更正常的生活,这些方法的重要性怎么强调都不为过。戒烟应该是积极使用烟草制品的患者的优先事项。应接种流感、肺炎球菌和其他适龄疫苗[85]。临床实践指南强烈建议IPF患者补充氧气[63]。给氧可减少运动性呼吸困难,提高运动耐量[115]。如果在休息、运动或睡眠时血红蛋白饱和度低于或等于88%,则应立即开始家庭氧疗[116]。肺部康复是一种为晚期肺部疾病的成年人设计的有组织的锻炼计划,已被证明可以提高IPF患者的运动能力和与健康相关的生活质量[117]。
只有少数IPF患者接受移植[118]。肺移植可以延长高选择性候选者的生存期和改善生活质量[119,120];然而,只有66%的IPF受者在移植后存活超过3年,只有53%的受者存活超过5年[118]。常见的并发症包括原发性移植物功能障碍、急性和慢性同种异体排斥反应、巨细胞病毒和其他感染以及癌症[118]。IPF未在同种异体移植物中复发。应在诊断时转诊到移植中心,因为评估过程和等待时间可能持续数月至数年[121]。常见的禁忌症包括近期癌症、晚期非肺器官衰竭和缺乏可靠的社会支持系统[122]。贫困、微薄的卫生预算和卫生人员使用这一工具的经验不足,威胁到在第三世界国家成功实施这些工具的可能性。
IPF的治疗指南包括强烈建议不要将泼尼松与硫唑嘌呤和口服n -乙酰半胱氨酸联合使用,与安慰剂相比,这种治疗方案的死亡率增加了9倍。干扰素-γ、[123]、内皮素拮抗剂[124]和华法林[125]对IPF患者无效或有害。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)已经适当地警告消费者,不要使用各种未经批准的用于治疗IPF的干细胞“疗法”[126]。虽然目前的指南建议使用抗酸剂治疗IPF,但没有临床试验数据支持这一建议[63]。最近的数据表明,抗酸治疗可能会增加IPF患者呼吸道感染的风险[127]。
两种药物,尼达尼布和吡非尼酮,已被证明在治疗IPF方面是安全有效的;两者均推荐用于IPF患者[63]。在安慰剂对照的随机试验中,每一种药物都被证明在1年的过程中减缓了大约50%的FVC下降速度[128,129]。两者在减少严重呼吸事件(如急性加重)和因呼吸事件住院治疗方面均显示出一定的疗效[130,131]。汇总数据和荟萃分析表明,这些药物可能降低死亡率[132,133]。每种药物的费用估计每年超过10万美元。同样,在低收入国家,由于费用高,特别是无限期使用,很难对IPF患者定期实施这些治疗。
Nintedanib是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向生长因子通路,包括VEGF受体1、2和3、CGF受体1、2和3和PDGF受体下游的通路。患者最初应服用150mg尼达尼布,每日口服两次。如果出现难以控制的副作用,剂量可降至100mg,每日两次。这种药物应该与食物一起服用,并且可以无限期地继续服用。服用尼达尼布的患者通常会出现腹泻,通常可以用止泻剂治疗[128]。药物性肝损伤的病例已有报道。应在基线时检测肝功能,前3个月每月监测,然后根据临床需要监测。由于尼达尼布与出血风险的小幅增加有关,因此在接受全剂量抗凝治疗的患者中,如果有的话,应非常谨慎地使用该药物。包括心肌梗死在内的动脉粥样硬化栓塞事件也有使用尼达尼布的报道[128]。在治疗有心血管危险因素的患者时应谨慎,包括那些患有冠状动脉疾病的患者。
吡非尼酮具有多种抗炎和抗纤维化作用,包括抑制胶原合成,下调TGF-β和TNF-α,减少成纤维细胞增殖[134]。吡非尼酮在14天内以递增剂量的方式处方:267 mg(一粒胶囊)每日口服3次,持续1周,534 mg(2粒胶囊)每日口服3次,持续1周,此后801 mg(3粒胶囊)每日服用3次。患者随后可改用801毫克片剂,每日三次。吡非尼酮必须与食物一起服用,并且可以无限期地持续服用。常见的副作用,如厌食、恶心和呕吐[129],通常可以通过明智地使用抗酸剂和止吐剂来改善。在某些情况下,副作用严重到需要较低的每日总剂量(每天6至8粒胶囊)。光敏性皮疹也可能发生。应定期监测肝功能。
吡非尼酮和尼达尼布提供类似的疗效[135,136]。近期有关联合使用这些药物治疗的数据显示,临床上存在显著的胃肠道副作用[137]。很难推荐一种药物而不是另一种,因为没有直接比较。
有几种可能的方法来管理IPF咳嗽,但没有一种是普遍有效的。沙利度胺可用于改善IPF患者的咳嗽[138]。一项观察性研究表明吡非尼酮可以减轻咳嗽[139]。P2X3拮抗剂AF-219/MK-7264 (gefapixant)抑制特发性咳嗽[140];该药物在IPF患者中的试验已经完成(NCT02502097)。最后,一种吸入的色胺酸制剂被证明可以改善IPF患者的咳嗽[141]。
纤维化是许多组织病理重塑的标志,也是临床疾病的一个因素。因此,了解纤维化过程的核心机制是很重要的。一个主要的保守细胞成分是活化的成纤维细胞,也被称为肌成纤维细胞,它产生大量的ECM。一些主要的保守分子过程包括TGF-β、PDGF、CTGF、血管活性化合物(内皮素-1和血管紧张素II)和整合素-细胞外基质信号通路。事实上,组织纤维化具有显著的可塑性,这表明疾病发病机制的许多主要因素可能成为新的治疗干预措施的目标。新的预防干预措施,筛选生物标志物的不断发展,以及针对新发现的纤维化危险因素的最终能力,可能导致未来几年相关疾病的发病率下降。治疗方法的进步,包括个体化方法和阻止胶原沉积的干预措施,可能会将相关病理转变为终身慢性疾病。
不。
不。
这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划,数据收集,数据分析,写作和评论。AA审阅并批准了最终稿。
评论文章
收稿日期:2018年10月1日
接受日期:2018年11月19日
发布日期:2018年11月23日
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阿尔瓦拉多A(2018)纤维化:第六要素。临床试验4:DOI: 10.15761/CRT.1000241
Clínica de Diagnóstico姆姆萨迪卡,托尔姆萨迪卡,3 piso,帕塞奥Colón,圣何塞,中美洲,哥斯达黎加
表1。纤维形成和器官系统。选定的器官和相关疾病被突出显示
眼睛 |
斜视 |
皮肤 |
硬皮病 |
瘢痕疙瘩 |
|
肾源性系统性纤维化 |
|
肺纤维化 |
限制性肺病 |
肺动脉高压 |
|
右侧心力衰竭 |
|
心脏纤维化 |
舒张功能不全 |
心脏衰竭 |
|
心律失常 |
|
肾纤维化 |
慢性肾病 |
高血压、贫血 |
|
电解质紊乱 |
|
肝硬化 |
门脉高压 |
腹水 |
|
胃食管静脉曲张 |
|
肝肾综合征 |
|
Hepatopulmonary综合症 |
|
Portopulmonary综合症 |
|
肝性脑病 |
|
肝细胞癌 |
|
胰腺纤维化 |
慢性疼痛 |
糖尿病 |
|
吸收不良 |
|
癌症 |